Nagy dózisú nitrogén-monoxid inhaláció a tüdőgyulladás kezelésében (NO PNEUMONIA)

Vezető kutató: T.P. Kalasnyikova, MD, PhD. Alkutatók: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

KUTATÁSI RELEvancia A tüdőgyulladás továbbra is az egyik leggyakoribb fertőző légúti betegség világszerte. A közösség által szerzett tüdőgyulladás (CAP) olyan tüdőgyulladás, amelyet a kórházon kívül szereznek meg, vagy a kórházi kezelést követő első 48 órában diagnosztizálnak. A nozokomiális tüdőgyulladást (NP) azoknál az egyéneknél diagnosztizálják, akiknél a betegség tünetei 48 órával vagy később alakulnak ki a beteg kórházi kezelését követően. A CAP leggyakoribb kórokozói a S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, valamint vírusok és mikrobiális társulások. Az elmúlt években megnőtt a CAP kórokozóinak rezisztenciája az aminopenicillinek, cefalosporinok és makrolidok csoportjába tartozó antibiotikumokkal szemben.

Az NP etiológiai felépítésében a Gram-negatív mikroorganizmusoké a vezető szerep. A fő kórokozók az Enterobacteriaceae (köztük a Klebsiella pneumoniae és az E.coli), az Acinetobacter baumannii, a Pseudomonas aeruginosa képviselői, amelyeket az antimikrobiális gyógyszerekkel szembeni magas szintű rezisztencia jellemez.

Figyelembe véve a tüdőgyulladás magas prevalenciáját, a mikroorganizmusok antimikrobiális szerekkel szembeni rezisztenciájának folyamatos növekedését, a multirezisztens baktériumok okozta mellékhatások miatti magas halálozási arányt, a bizonyítottan antibakteriális hatású új gyógyszerek kifejlesztésének hiányát, valamint a magas gazdasági költségeket. A kezelés során sürgősen alternatív módszereket kell keresni a tüdőgyulladás kezelésének hatékonyságának növelésére. Ebből a szempontból ígéretesnek tűnik a nitrogén-monoxid (iNO) nagy dózisú belélegzése a standard antibakteriális terápiához.

A NO alkalmazásának pozitív eredményei igazoltak pulmonális hipertóniában, krónikus obstruktív tüdőbetegségben, akut légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegek kezelésében, valamint a sebfolyamatok kezelésében. Ennek a molekulának kardioprotektív és nefroprotektív hatása van, amelyet leírtak. Az elmúlt években adatok jelentek meg az iNO sikeres alkalmazásáról a vírusos tüdőgyulladás kezelésében, különösen a súlyos akut légúti szindrómával összefüggő koronavírus 2 (SARS-CoV2) által okozott tüdőgyulladásban. A nitrogén-monoxid magas koncentrációja citotoxikus, antibakteriális, vírus- és gombaellenes hatásokat okoz.

Az iNO alkalmazása tüdőgyulladás esetén patogenetikailag indokolt. Szelektív értágító hatása van a tüdő ereire, a hemodinamikára nincs szisztémás hatása. A tüdő szellőztetett területein a vaszkuláris ellenállás csökkentésével javítja a lélegeztetés-perfúzió arányát és növelheti a szisztémás oxigenizációt, csökkentheti a pulmonalis hypertonia és a jobb kamrai diszfunkciót, valamint elősegíti a korábban nem szellőztetett alveolusok gázcserébe való bekapcsolódását.

A NO alkalmazása még indokoltabbnak tűnik a tüdőgyulladás kezelésében a cardiopulmonary bypass (CPB) alatt szívműtéten átesett betegeknél, mivel tüdejük ischaemiás és reperfúziós sérülésnek van kitéve a CPB során.

Az elmúlt években egyre több bizonyíték merült fel arra vonatkozóan, hogy az NO antimikrobiális hatásmechanizmusai eltérnek a modern hagyományos antibiotikumokétól, ami leginkább a multirezisztens baktériumok és a polimikrobiális fertőzések kezelésében releváns.

A NO antibakteriális hatását 160 ppm (parts per million) vagy nagyobb dózisban számos mikroorganizmus esetében leírták. Az iNO 160-200 ppm dózisban, napi 2-5 alkalommal 15-30 percig tartó emberi alkalmazásának biztonságosságát számos Mycobacterium abscessus-szal végzett klinikai vizsgálat igazolta, más összetett klinikai helyzetekben, cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél. terhes nők és újszülöttek. Az NO-ra érzékeny bakteriális membránokkal ellentétben a hámsejtek és a fibroblasztok membránjainak stabilitása és a citolízis hiánya napi háromszori 200 ppm nitrogén-monoxid hatásának kitéve kísérleti vizsgálatokban és élő emberi szövetek sejtjein bizonyított.

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉS Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a nagy dózisú inhalációs nitrogén-monoxid terápia kiegészítése a standard kezeléssel pozitív hatással van a tüdőgyulladás klinikai lefolyására, valamint a szív- és tüdőrendszer szerkezetére és működésére.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK

• A tüdőgyulladás megszűnésének időpontjának felmérése a fő (iNO-val) és a kontroll (iNO nélkül) csoportban
• Az akut fázisú reaktánsok dinamikájában mutatkozó különbségek felmérése a fő és a kontrollcsoportban.
• Felmérni a tüdőröntgen és annak dinamikájának különbségeit a fő és a kontrollcsoportban.
• Felmérni a tüdő funkcionális állapotának változóiban és dinamikájában mutatkozó különbségeket a spirometria és a 6 perces sétateszt alapján a terápia hatására a fő és a kontroll csoportban.
• A szív strukturális és funkcionális állapotának fő változóinak dinamikájában mutatkozó különbségek vizsgálata echokardiográfiás vizsgálat során a fő és a kontrollcsoportban.

A vizsgálat hatékonyságát a „végpont” fogalommal kell értékelni.

Az elsődleges összetett végpont a tüdőgyulladás megszűnése lesz. A "tüdőgyulladás feloldása" kifejezés három kritériumot tartalmaz: SpO2/belélegzett oxigén frakció (FiO2) oxigenizációs index >315 elérése; légzésszám (RR)<20; az antibakteriális terápia abbahagyása.

Másodlagos kórházi végpontok:

1. Különbség a szisztémás gyulladásos válasz szindróma időtartamában (láz, leukocitózis, a fehérvérsejtek (WBC) eltolódása éretlenebb sejtek felé, megnövekedett C-reaktív fehérje (CRP), prokalcitonin (PCT) szintje a vizsgálati csoportokban.
2. Különbség a légzéstámogatás időtartamában a vizsgált csoportokban.
3. Különbség az antibakteriális kezelési rend megváltoztatásának gyakoriságában az eredménytelenség miatt az összehasonlított vizsgálati csoportokban.
4. Különbség a betegek non-invazív lélegeztetésre (NIV), gépi lélegeztetésre való áthelyezésének gyakoriságában a vizsgálati csoportokban.
5. Különbség a szepszis és a szeptikus sokk előfordulási gyakoriságában mindkét csoportban.
6. Az oxigénszaturáció csökkenésének gyakoriságának különbsége a terápia kezdetétől számított 72 óra elteltével 95% alatti kezdetben normális szint mellett, vagy 3% vagy több kezdetben csökkentett szint mellett a fő- és a kontrollcsoportban.
7. Különbség a negatív számítógépes tomográfia (CT) dinamikájának gyakoriságában 72 órás terápia után a vizsgált csoportokban.
8. Különbség a jobb pitvar és a kamra térfogatindex növekedésének gyakoriságában és/vagy a tricuspidalis regurgitáció csúcssebességének és/vagy a jobb kamra kontraktilis funkciójának csökkenésében 72 órás kezelés után és a tüdőgyulladás megszűnésével csoportokban
9. A 6 perces séta teszt (6MWT) szerinti megtett távolság különbsége a tüdőgyulladás megszűnésével a fő és a kontrollcsoportban.
10. A spirometriás légzési rendellenességek kialakulásának gyakoriságának és súlyosságának különbsége a tüdőgyulladás megszűnésekor a fő és a kontrollcsoportban.
11. Pontszámbeli különbség az EQ-5D-5L életminőség kérdőív szerint a fő- és a kontrollcsoportban.
12. A tüdőgyulladás vagy annak szövődményei (szepszis, többszörös szervi elégtelenség, akut légzési elégtelenség) okozta mortalitás százalékos arányának különbsége az összehasonlított csoportokban.

A vizsgálatba olyan betegek is beletartoznak, akik CPB alatt szívműtéten estek át, akiknél a posztoperatív időszakban diagnosztizáltak NP-t, valamint a CAP miatt kórházba került betegek. A betegeket véletlenszerűen négy csoportba osztják:

NO-PNEUMONIA-NP alprojekt 1. csoport, főcsoport, n=50 Standard antibakteriális terápia + NO 200 ppm naponta 3 alkalommal 30 percig 2. csoport, kontrollcsoport, n=50, Standard antibakteriális terápia NO-PNEUMONIA-CAP 3. csoport , főcsoport, n=50 Standard antibakteriális terápia + NO 200 ppm naponta 3 alkalommal 30 percig 4. csoport, kontroll csoport, n=50 Standard antibakteriális terápia. Egy speciális készüléket használnak, amely közvetlenül a terápia során szintetizálja a nitrogén-oxidot a légköri levegőből. A technológia a légköri nitrogén oxidációjának folyamatán alapul egy nem egyensúlyi gázkisülési plazmában, és nagy működési pontosság és a légzési keverék NO-koncentrációjának stabil fenntartása jellemzi.

A KLINIKAI HATÉKONYSÁG ÉRTÉKELÉSE A klinikai hatékonyság értékelése naponta történik, a kontrollpontokon (tüdőgyulladás kialakulásának napja, a betegség kezdetétől számított 72 óra, tüdőgyulladás megszűnése) a hőmérsékleti görbe dinamikája, az oxigéntelítettség (SpO2) alapján. ), légzésszám, oxigenizációs index SpO2∕FiO2, életminőség felmérése az Európai Életminőség-5 Dimenzió (EQ -5D-5L) kérdőív alapján.

LABORATÓRIUMI ÉRTÉKELÉS A laboratóriumi hatékonyságot a perifériás vér leukociták szintje, a véreltolódás jelentősége a leukocita képletben, a CRP, PCT dinamikája (szűrés, a betegség kezdetétől számított 72 óra, tüdőgyulladás megszűnése) értékeljük.

AZ ESZKÖZI HATÉKONYSÁG ÉRTÉKELÉSE

1. A megtett távolság a 6 perces sétateszt során azon a napon, amikor a tüdőgyulladás megszűnt.
2. A spirometriát a szűrés napján és a tüdőgyulladás megszűnésének napján végzik el, és magában foglalja a vitálkapacitás, a kényszerített vitálkapacitás, a kényszerített kilégzési térfogat egy másodperc alatt, a csúcskilégzési áramlás, a kényszerített kilégzési áramlás a kényszerített vitálkapacitás 25%-ánál ( FVC), Kényszerített kilégzési áramlás az FVC 50%-ánál, Kényszerített kilégzési áramlás az FVC 75%-ánál.
3. Mellkasi CT vizsgálat a szűrés napján, 72 óra elteltével és a tüdőgyulladás megszűnésének napján, a konszolidáció lokalizációjának és méretének meghatározásával, a talajüveg opacitás lokalizációjával és méretével, léghörgogramok (igen/nem), hemodinamikai rendellenességek ( igen/nem), folyadéktérfogat a pleurális üregekben.
4. A szív ultrahangvizsgálatára a szűrés napján, 72 órával később, valamint a tüdőgyulladás megszűnésének napján kerül sor, amely magában foglalja a végdiasztolés, end-systolés volumenindex és a bal kamrai ejekciós frakció, a jobb kamra antero-posterior átmérőjének felmérését, jobb kamra frakcionált területváltozás, tricuspidalis regurgitációs sebesség, tricuspidalis gyűrűs sík szisztolés excursio (TAPSE) , tricuspidalis gyűrűs szisztolés sebesség (S'), jobb kamra szabad falának hosszanti feszültsége (ha lehetséges), a vena cava inferior átmérője és összeesése belégzéskor , folyadék a szívburok üregében (igen/nem, térfogat jelentéktelen/közepes/súlyos/tamponád ) és pleurális üregek.