Inhalacje wysokodawkowe tlenku azotu w leczeniu zapalenia płuc

Główny badacz: T.P. Kałasznikowa, MD, PhD. Podwykonawcy: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, MS Kozulin, MD, M.B. Gorczakowa, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

ZNACZENIE BADAŃ Zapalenie płuc pozostaje jedną z najczęstszych zakaźnych chorób układu oddechowego na świecie. Pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP) definiuje się jako zapalenie płuc nabyte poza szpitalem lub zdiagnozowane w ciągu pierwszych 48 godzin od hospitalizacji. Szpitalne zapalenie płuc (NP) rozpoznaje się u osób, u których objawy choroby pojawiają się 48 godzin lub dłużej po hospitalizacji pacjenta. Najczęstszymi czynnikami sprawczymi PZP są S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, a także wirusy i zespoły drobnoustrojów. W ostatnich latach obserwuje się wzrost oporności patogenów PZP na antybiotyki z grupy aminopenicylin, cefalosporyn i makrolidów.

W strukturze etiologicznej NP wiodącą rolę odgrywają mikroorganizmy Gram-ujemne. Głównymi patogenami są przedstawiciele Enterobacteriaceae (m.in. Klebsiella pneumoniae i E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, charakteryzujący się wysokim stopniem oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe.

Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania zapalenia płuc, ciągły wzrost oporności drobnoustrojów na środki przeciwdrobnoustrojowe, wysoką śmiertelność z powodu działań niepożądanych wywołanych przez bakterie wielolekooporne, brak opracowania nowych leków o udowodnionej skuteczności przeciwbakteryjnej oraz wysokie koszty ekonomiczne leczenia, należy pilnie szukać alternatywnych sposobów zwiększenia skuteczności leczenia zapalenia płuc. Z tego punktu widzenia obiecujące wydaje się dodanie wziewnych dużych dawek tlenku azotu (iNO) do standardowej terapii przeciwbakteryjnej.

Pozytywne skutki stosowania NO udowodniono w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem płucnym, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz w leczeniu procesów rannych. Opisano kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne działanie tej cząsteczki. W ostatnich latach pojawiły się dane dotyczące skutecznego stosowania iNO w leczeniu wirusowego zapalenia płuc, w szczególności zapalenia płuc wywołanego koronawirusem 2 związanym z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS-CoV2). Wysokie stężenia tlenku azotu powodują działanie cytotoksyczne, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze.

Zastosowanie iNO w leczeniu zapalenia płuc jest patogenetycznie uzasadnione. Wykazuje selektywne działanie rozszerzające naczynia płucne, bez ogólnoustrojowego wpływu na hemodynamikę. Zmniejszając opór naczyniowy w wentylowanych obszarach płuc, poprawia stosunek wentylacji do perfuzji i może zwiększać utlenowanie ogólnoustrojowe, zmniejszać nadciśnienie płucne i dysfunkcję prawej komory, a także sprzyjać włączeniu wcześniej niewentylowanych pęcherzyków płucnych do wymiany gazowej.

Stosowanie NO wydaje się jeszcze bardziej uzasadnione w leczeniu zapalenia płuc u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z bajpasem krążeniowo-oddechowym (CPB), gdyż ich płuca ulegają w trakcie CPB niedokrwieniu i uszkodzeniom reperfuzyjnym.

W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów na to, że mechanizmy przeciwdrobnoustrojowego działania NO różnią się od mechanizmów współczesnych, tradycyjnych antybiotyków, co ma największe znaczenie w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami wielolekoopornymi i zakażeniami wielodrobnoustrojowymi.

Działanie przeciwbakteryjne NO w dawce 160 ppm (cząstek na milion) i wyższych opisano dla szeregu mikroorganizmów. Bezpieczeństwo stosowania iNO u ludzi w dawkach 160-200 ppm przez 15-30 minut 2 do 5 razy dziennie zostało wykazane w szeregu badań klinicznych z udziałem Mycobacterium abscessus, w innych złożonych sytuacjach klinicznych, u pacjentów z mukowiscydozą, w kobiety w ciąży i noworodki. W przeciwieństwie do błon bakteryjnych wrażliwych na NO, w badaniach eksperymentalnych i na komórkach żywych tkanek ludzkich wykazano stabilność błon komórek nabłonkowych i fibroblastów oraz brak cytolizy pod wpływem tlenku azotu 200 ppm 3 razy dziennie.

CEL GŁÓWNY Sprawdzenie hipotezy, że dodanie do standardowego leczenia terapii wysokodawkowym wziewnym tlenkiem azotu ma pozytywny wpływ na przebieg kliniczny zapalenia płuc oraz strukturę i funkcję układu krążeniowo-oddechowego.

CELE DODATKOWE

• Ocena czasu ustąpienia zapalenia płuc w grupie głównej (z iNO) i kontrolnej (bez iNO).
• Ocena różnic w dynamice reagentów ostrej fazy w grupie głównej i kontrolnej.
• Ocena różnic w badaniu RTG płuc i jego dynamice w grupie głównej i kontrolnej.
• Ocena różnic w zmiennych stanu czynnościowego płuc i ich dynamice według spirometrii i testu 6-minutowego marszu pod wpływem terapii w grupie głównej i kontrolnej.
• Badanie różnic w dynamice głównych zmiennych stanu strukturalnego i funkcjonalnego serca podczas echokardiografii w grupie głównej i kontrolnej.

Skuteczność badania będzie oceniana za pomocą pojęcia „punkt końcowy”.

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym będzie ustąpienie zapalenia płuc. Termin „ustąpienie zapalenia płuc” będzie obejmował trzy kryteria: osiągnięcie wskaźnika natlenienia SpO2/frakcja wdychanego tlenu (FiO2) > 315; Częstość oddechów (RR) <20; zaprzestanie leczenia przeciwbakteryjnego.

Drugorzędowe szpitalne punkty końcowe:

1. Różnica w czasie trwania zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (gorączka, leukocytoza, przesunięcie liczby białych krwinek (WBC) w kierunku komórek bardziej niedojrzałych, podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP), prokalcytoniny (PCT) w badanych grupach.
2. Różnica w czasie trwania wspomagania oddechowego w badanych grupach.
3. Różnica w częstości zmiany schematów leczenia przeciwbakteryjnego z powodu nieskuteczności w porównywanych grupach badawczych.
4. Różnica w częstości przechodzenia pacjentów do wentylacji nieinwazyjnej (NIV) i mechanicznej w badanych grupach.
5. Różnica w częstości występowania sepsy i wstrząsu septycznego w obu grupach.
6. Różnica w częstości spadku saturacji tlenowej po 72 godzinach od rozpoczęcia terapii poniżej 95% przy początkowo prawidłowym poziomie lub o 3% i więcej przy początkowo obniżonym poziomie w grupie głównej i kontrolnej.
7. Różnica w częstości dynamiki ujemnej tomografii komputerowej (CT) po 72 godzinach terapii w badanych grupach.
8. Różnica w częstości zwiększania się wskaźnika objętości prawego przedsionka i komory i/lub szczytowej prędkości niedomykalności zastawki trójdzielnej i/lub spadku funkcji skurczowej prawej komory po 72 godzinach terapii i wraz z ustąpieniem zapalenia płuc w grupach
9. Różnica w przebytym dystansie według testu 6-minutowego marszu (6MWT) z ustąpieniem zapalenia płuc w grupie głównej i kontrolnej.
10. Różnica w częstości i nasileniu rozwoju zaburzeń wentylacji podczas spirometrii w momencie ustąpienia zapalenia płuc w grupie głównej i kontrolnej.
11. Różnica wyników według kwestionariusza jakości życia EQ-5D-5L w grupie głównej i kontrolnej.
12. Różnica w odsetku zgonów z powodu zapalenia płuc lub jego powikłań (posocznica, niewydolność wielonarządowa, ostra niewydolność oddechowa) w porównywanych grupach.

Do badania zostaną włączeni pacjenci, którzy przeszli operację kardiochirurgiczną w ramach CPB z rozpoznanym w okresie pooperacyjnym NP, a także pacjenci hospitalizowani z powodu PZP. Pacjenci zostaną losowo podzieleni na 4 grupy:

Podprojekt NO-PNEUMONIA-NP Grupa 1, grupa główna, n=50 Standardowa terapia antybakteryjna + NO 200 ppm 3 razy dziennie po 30 minut Grupa 2, grupa kontrolna, n=50, Standardowa terapia antybakteryjna Podprojekt NO-PNEUMONIA-CAP Grupa 3 , grupa główna, n=50 Standardowa terapia antybakteryjna + NIE 200 ppm 3 razy dziennie po 30 minut Grupa 4, grupa kontrolna, n=50 Standardowa terapia antybakteryjna. Wykorzystane zostanie specjalne urządzenie, które bezpośrednio podczas terapii syntetyzuje tlenek azotu z powietrza atmosferycznego. Technologia opiera się na procesie utleniania azotu atmosferycznego w nierównowagowej plazmie wyładowań gazowych i charakteryzuje się dużą dokładnością działania oraz stabilnym utrzymaniem stężenia NO w mieszaninie oddechowej.

OCENA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ Skuteczność kliniczna będzie oceniana codziennie poprzez rejestrację danych w punktach kontrolnych (dzień rozwoju zapalenia płuc, 72 godziny od początku choroby, ustąpienie zapalenia płuc) zgodnie z dynamiką krzywej temperatury, nasyceniem tlenem (SpO2 ), częstość oddechów, wskaźnik natlenienia SpO2∕FiO2, ocena jakości życia według europejskiego kwestionariusza Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L).

OCENA LABORATORYJNA Skuteczność laboratorium oceniana będzie na podstawie poziomu leukocytów we krwi obwodowej, znaczenia przesunięcia krwi w składzie leukocytów, dynamiki CRP, PCT (badanie przesiewowe, 72 godziny od wystąpienia choroby, ustąpienie zapalenia płuc).

OCENA SKUTECZNOŚCI INSTRUMENTÓW

1. Dystans przebyty podczas 6-minutowego testu marszu w dniu ustąpienia zapalenia płuc.
2. Spirometria zostanie przeprowadzona w dniu badania przesiewowego oraz w dniu ustąpienia zapalenia płuc i będzie obejmować ocenę pojemności życiowej, natężonej pojemności życiowej, natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy, szczytowego przepływu wydechowego, natężonego przepływu wydechowego na poziomie 25% natężonej pojemności życiowej ( FVC), Wymuszony przepływ wydechowy przy 50% FVC, Wymuszony przepływ wydechowy przy 75% FVC.
3. Tomografia komputerowa klatki piersiowej w dniu badania przesiewowego, po 72 godzinach oraz w dniu ustąpienia zapalenia płuc z określeniem lokalizacji i wielkości zagęszczenia, lokalizacji i wielkości zmętnienia metodą szlifierską, bronchogramów powietrznych (tak/nie), zaburzeń hemodynamicznych (tak/nie) tak/nie), objętość płynu w jamie opłucnej.
4. Badanie USG serca zostanie wykonane w dniu badania przesiewowego, 72 godziny później oraz w dniu ustąpienia zapalenia płuc i obejmie ocenę wskaźników objętości końcoworozkurczowej, końcowoskurczowej oraz frakcji wyrzutowej lewej komory, średnicy przednio-tylnej prawej komory, zmiana pola frakcyjnego prawej komory, prędkość niedomykalności zastawki trójdzielnej, wychylenie skurczowe w płaszczyźnie pierścienia trójdzielnego (TAPSE), prędkość skurczowa pierścienia zastawki trójdzielnej (S'), odkształcenie podłużne wolnej ściany prawej komory (jeśli to możliwe), średnica żyły głównej dolnej i jej zapadnięcie podczas wdechu , płyn w jamie osierdzia (tak/nie, objętość niewielka/umiarkowana/silna/tamponada) i w jamie opłucnej.