Высокие дозы ингаляций оксида азота при лечении пневмонии (NO PNEUMONIA)

Главный исследователь: Т.П. Калашникова, к.м.н. Соисполнители: Н.О.Каменщиков, к.м.н., И.В. Кравченко, д.м.н., Ю.А. Арсеньева, д.м.н., Ю.К. Подоксенов, к.м.н., д.м.н., м.с. Козулин, д.м.н., М.Б. Горчакова, д.м.н., Б.Н. Козлов, к.м.н., д.м.н., А.А. Бощенко, к.м.н., д.м.н.

ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Пневмония остается одним из наиболее распространенных инфекционных респираторных заболеваний во всем мире. Внебольничная пневмония (ВП) определяется как пневмония, приобретенная вне больницы или диагностированная в первые 48 часов после госпитализации. Внутрибольничную пневмонию (НП) диагностируют у лиц, у которых симптомы заболевания развиваются через 48 часов и более после госпитализации больного. Наиболее распространенными возбудителями ВП являются S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, а также вирусы и микробные ассоциации. В последние годы отмечается рост резистентности возбудителей ВП к антибиотикам группы аминопенициллинов, цефалоспоринов и макролидов.

В этиологической структуре НП ведущая роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам. Основными возбудителями являются представители Enterobacteriaceae (в том числе Klebsiella pneumoniae и E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, характеризующиеся высоким уровнем резистентности к противомикробным препаратам.

Учитывая высокую распространенность пневмоний, постоянное повышение резистентности микроорганизмов к противомикробным препаратам, высокую смертность от побочных реакций, вызванных множественной лекарственной устойчивостью бактерий, отсутствие разработки новых препаратов с доказанной антибактериальной эффективностью, высокие экономические затраты лечения, необходим актуальный поиск альтернативных путей повышения эффективности лечения пневмонии. С этой точки зрения перспективным представляется добавление к стандартной антибактериальной терапии ингаляционных высоких доз оксида азота (iNO).

Доказаны положительные результаты применения NO при лечении больных легочной гипертензией, хронической обструктивной болезнью легких, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), при лечении раневых процессов. Описан кардиопротекторный и нефропротективный эффект этой молекулы. В последние годы появились данные об успешном использовании iNO при лечении вирусной пневмонии, в частности пневмонии, вызванной коронавирусом 2, связанным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV2). Высокие концентрации оксида азота вызывают цитотоксический, антибактериальный, противовирусный и противогрибковый эффект.

Применение iNO при пневмониях патогенетически обосновано. Оказывает избирательное сосудорасширяющее действие на легочные сосуды без системного влияния на гемодинамику. За счет снижения сосудистого сопротивления в вентилируемых участках легких он улучшает вентиляционно-перфузионное соотношение и позволяет повысить системную оксигенацию, уменьшить легочную гипертензию и дисфункцию правого желудочка, а также способствует включению в газообмен ранее невентилируемых альвеол.

Использование NO представляется еще более оправданным при лечении пневмонии у больных, перенесших кардиохирургические операции в условиях искусственного кровообращения (ИК), поскольку их легкие во время ИК подвергаются ишемическому и реперфузионному повреждению.

В последние годы появляется все больше данных о том, что механизмы антимикробного действия NO отличаются от механизмов современных традиционных антибиотиков, что наиболее актуально при лечении инфекций, вызванных множественной лекарственной устойчивостью бактерий, и полимикробных инфекций.

Антибактериальное действие NO в дозе 160 ppm (частей на миллион) и выше описано для ряда микроорганизмов. Безопасность применения iNO для человека в дозах 160-200 ppm по 15-30 минут 2-5 раз в день продемонстрирована в ряде клинических исследований при Mycobacterium abscessus, других сложных клинических ситуациях, у больных муковисцидозом, в беременные женщины и новорожденные. В отличие от чувствительных к NO бактериальных мембран в экспериментальных исследованиях и на клетках живых тканей человека доказана стабильность мембран эпителиальных клеток и фибробластов и отсутствие цитолиза при воздействии оксида азота в дозе 200 ppm 3 раза в сутки.

ОСНОВНАЯ ЗАДАЧА Проверить гипотезу о том, что добавление высоких доз ингаляционной терапии оксидом азота к стандартному лечению оказывает положительное влияние на клиническое течение пневмонии, структуру и функцию сердечно-легочной системы.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

• Оценить сроки разрешения пневмонии в основной (с iNO) и контрольной (без iNO) группах.
• Оценить различия в динамике реагентов острой фазы в основной и контрольной группах.
• Оценить различия рентгенограммы легких и ее динамику в основной и контрольной группах.
• Оценить различия показателей функционального состояния легких и их динамику по данным спирометрии и теста 6-минутной ходьбы под влиянием терапии в основной и контрольной группах.
• Изучить различия в динамике основных показателей структурно-функционального состояния сердца при эхокардиографии в основной и контрольной группах.

Эффективность исследования будет оцениваться по такому понятию, как «конечная точка».

Первичной комбинированной конечной точкой будет разрешение пневмонии. Термин «разрешение пневмонии» будет включать три критерия: достижение индекса оксигенации SpO2/доля вдыхаемого кислорода (FiO2) >315; Частота дыхания (ЧД)<20; прекращение антибактериальной терапии.

Вторичные госпитальные конечные точки:

1. Разница в продолжительности синдрома системного воспалительного ответа (лихорадка, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитов (лейкоцитов) в сторону более незрелых клеток, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ) в исследуемых группах.
2. Разница в продолжительности респираторной поддержки в исследуемых группах.
3. Разница в частоте смены схем антибактериального лечения вследствие неэффективности в сравниваемых группах исследования.
4. Разница в частоте перевода больных на неинвазивную вентиляцию (НИВЛ), ИВЛ в группах исследования.
5. Разница в частоте развития сепсиса и септического шока в обеих группах.
6. Разница в частоте снижения сатурации кислорода через 72 часа от начала терапии ниже 95% при исходно нормальном уровне или на 3% и более при исходно сниженном уровне в основной и контрольной группах.
7. Разница в частоте отрицательной динамики компьютерной томографии (КТ) через 72 часа терапии в группах исследования.
8. Разница в частоте увеличения индекса объема правого предсердия и желудочка и/или пиковой скорости трикуспидальной регургитации и/или снижения сократительной функции правого желудочка через 72 часа терапии и при разрешении пневмонии в группах
9. Разница в пройденной дистанции по тесту 6-минутной ходьбы (6МТ) при разрешении пневмонии в основной и контрольной группах.
10. Разница в частоте и выраженности развития респираторных нарушений при спирометрии в момент разрешения пневмонии в основной и контрольной группах.
11. Разница в баллах по опроснику качества жизни EQ-5D-5L в основной и контрольной группах.
12. Разница в проценте смертности от пневмонии или ее осложнений (сепсис, полиорганная недостаточность, острая дыхательная недостаточность) в сравниваемых группах.

В исследование будут включены пациенты, перенесшие кардиохирургические операции в условиях искусственного кровообращения, с диагнозом НП в послеоперационном периоде, а также пациенты, госпитализированные по поводу ВП. Пациенты будут рандомизированы на 4 группы:

Подпроект NO-ПНЕВМОНИЯ-НП Группа 1, основная группа, n=50 Стандартная антибактериальная терапия + NO 200 ppm 3 раза в день по 30 минут Группа 2, контрольная группа, n=50, Стандартная антибактериальная терапия Подпроект NO-ПНЕВМОНИЯ-CAP Группа 3 , основная группа, n=50 Стандартная антибактериальная терапия + NO 200 ppm 3 раза в день по 30 минут. 4 группа, контрольная группа, n=50 Стандартная антибактериальная терапия. Будет использован специальный аппарат, синтезирующий оксид азота из атмосферного воздуха непосредственно во время терапии. Технология основана на процессе окисления атмосферного азота в неравновесной газоразрядной плазме и отличается высокой точностью работы и стабильным поддержанием концентрации NO в дыхательной смеси.

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ Клиническую эффективность будут оценивать ежедневно с регистрацией данных в контрольных точках (день развития пневмонии, 72 часа от начала заболевания, разрешение пневмонии) по динамике температурной кривой, сатурации кислорода (SpO2). ), частота дыхания, индекс оксигенации SpO2∕FiO2, оценка качества жизни по европейскому опроснику Quality-of-Life-5 Dimension (EQ-5D-5L).

ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА Эффективность лаборатории будут оценивать по уровню лейкоцитов периферической крови, значимости изменений в лейкоцитарной формуле крови, динамике СРБ, ПКТ (скрининг, 72 часа от начала заболевания, разрешение пневмонии).

ОЦЕНКА ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

1. Расстояние, пройденное во время теста 6-минутной ходьбы в день разрешения пневмонии.
2. Спирометрия будет проводиться в день скрининга и в день разрешения пневмонии и включать оценку жизненной емкости легких, форсированной жизненной емкости легких, объема форсированного выдоха за одну секунду, пиковой скорости выдоха, скорости форсированного выдоха при 25% форсированной жизненной емкости легких ( ФЖЕЛ), поток форсированного выдоха при 50% ФЖЕЛ, поток форсированного выдоха при 75% ФЖЕЛ.
3. КТ органов грудной клетки в день обследования, через 72 часа и в день разрешения пневмонии с определением локализации и размера уплотнения, локализации и размера помутнения по типу «матового стекла», аэробронхограмм (да/нет), гемодинамических нарушений ( да/нет), объем жидкости в плевральных полостях.
4. УЗИ сердца будет проводиться в день скрининга, через 72 часа и в день разрешения пневмонии и будет включать оценку конечно-диастолического, конечно-систолического индексов объема и фракции выброса левого желудочка, передне-заднего диаметра правого желудочка, изменение фракционной площади правого желудочка, скорость регургитации трикуспидального клапана, систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца (TAPSE), систолическая скорость кольца трикуспидального клапана (S'), продольная деформация свободной стенки правого желудочка (если возможно), диаметр нижней полой вены и ее коллапс во время вдоха , жидкость в полости перикарда (да/нет, объем незначительный/умеренный/выраженный/тампонада) и плевральных полостях.