Inhalace vysokých dávek oxidu dusnatého při léčbě zápalu plic

Hlavní řešitel: T.P. MUDr. Kalašniková, PhD. Dílčí řešitelé: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravčenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MUDr., M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

RELEVANTNOST VÝZKUMU Pneumonie zůstává celosvětově jedním z nejběžnějších infekčních respiračních onemocnění. Komunitní pneumonie (CAP) je definována jako pneumonie získaná mimo nemocnici nebo diagnostikovaná během prvních 48 hodin od hospitalizace. Nozokomiální pneumonie (NP) je diagnostikována u jedinců s příznaky onemocnění, které se rozvinou 48 a více hodin po hospitalizaci pacienta. Nejčastějšími původci CAP jsou S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, stejně jako viry a mikrobiální asociace. V posledních letech došlo ke zvýšení rezistence patogenů CAP k antibiotikům skupiny aminopenicilinů, cefalosporinů a makrolidů.

V etiologické struktuře NP mají vedoucí úlohu gramnegativní mikroorganismy. Hlavními patogeny jsou zástupci Enterobacteriaceae (včetně Klebsiella pneumoniae a E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, vyznačující se vysokou úrovní rezistence k antimikrobiálním lékům.

S ohledem na vysokou prevalenci pneumonie, neustálý nárůst rezistence mikroorganismů vůči antimikrobiálním látkám, vysokou úmrtnost na nežádoucí reakce způsobené multirezistentními bakteriemi, nedostatek vývoje nových léků s prokázanou antibakteriální účinností a vysoké ekonomické náklady léčby je naléhavě nutné hledat alternativní způsoby, jak zvýšit účinnost léčby pneumonie. Z tohoto pohledu se zdá nadějné přidání inhalačních vysokých dávek oxidu dusnatého (iNO) ke standardní antibakteriální terapii.

Pozitivní výsledky užívání NO byly prokázány při léčbě pacientů s plicní hypertenzí, chronickou obstrukční plicní nemocí, syndromem akutní respirační tísně (ARDS) a při léčbě ranných procesů. Existuje kardioprotektivní a nefroprotektivní účinek této molekuly, který byl popsán. V posledních letech se objevily údaje o úspěšném použití iNO ​​v léčbě virové pneumonie, zejména u pneumonie způsobené koronavirem 2 souvisejícím se závažným akutním respiračním syndromem (SARS-CoV2). Vysoké koncentrace oxidu dusnatého způsobují cytotoxické, antibakteriální, antivirové a antimykotické účinky.

Použití iNO ​​u pneumonie je patogeneticky opodstatněné. Má selektivní vazodilatační účinek na plicní cévy bez systémového účinku na hemodynamiku. Snížením vaskulárního odporu ve ventilovaných oblastech plic zlepšuje poměr ventilace a perfuze a může zvýšit systémovou oxygenaci, snížit plicní hypertenzi a dysfunkci pravé komory a podporuje začlenění dříve neventilovaných alveolů do výměny plynů.

Použití NO se zdá být ještě oprávněnější při léčbě pneumonie u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon pod kardiopulmonálním bypassem (CPB), protože jejich plíce jsou vystaveny ischemickému a reperfuznímu poškození během CPB.

V posledních letech se objevuje stále více důkazů, že mechanismy antimikrobiálního působení NO se liší od mechanismů moderních tradičních antibiotik, což je nejvíce relevantní při léčbě infekcí způsobených multirezistentními bakteriemi a polymikrobiálních infekcí.

Antibakteriální účinek NO v dávce 160 ppm (parts per million) a vyšší byl popsán u řady mikroorganismů. Bezpečnost použití iNO ​​pro člověka v dávkách 160-200 ppm po dobu 15-30 minut 2 až 5krát denně byla prokázána v řadě klinických studií s Mycobacterium abscessus, dalších složitých klinických situací, u pacientů s cystickou fibrózou, v těhotné ženy a novorozenci. Na rozdíl od bakteriálních membrán citlivých na NO byla v experimentálních studiích a na buňkách živých lidských tkání prokázána stabilita membrán epiteliálních buněk a fibroblastů a absence cytolýzy při expozici oxidu dusnatému 200 ppm 3x denně.

PRIMÁRNÍ CÍL Otestovat hypotézu, že přidání vysokodávkované inhalační terapie oxidem dusnatým ke standardní léčbě má pozitivní vliv na klinický průběh pneumonie a strukturu a funkci kardiopulmonálního systému.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

• Posoudit načasování vymizení pneumonie v hlavní (s iNO) a kontrolní (bez iNO) skupině
• Posoudit rozdíly v dynamice reaktantů akutní fáze v hlavní a kontrolní skupině.
• Posoudit rozdíly v RTG plic a jeho dynamice u hlavní a kontrolní skupiny.
• Posoudit rozdíly proměnných funkčního stavu plic a jejich dynamiky podle spirometrie a 6minutového testu chůze pod vlivem terapie u hlavní a kontrolní skupiny.
• Studovat rozdíly v dynamice hlavních proměnných strukturálního a funkčního stavu srdce při echokardiografii u hlavní a kontrolní skupiny.

Efektivita studie bude posuzována pomocí takového konceptu jako „koncový bod“.

Primárním složeným cílovým parametrem bude vyléčení pneumonie. Termín "vyléčení zápalu plic" bude zahrnovat tři kritéria: dosažení indexu oxygenace SpO2/frakce vdechovaného kyslíku (FiO2) >315; Respirační frekvence (RR)<20; přerušení antibakteriální terapie.

Sekundární nemocniční koncové body:

1. Rozdíl v trvání syndromu systémové zánětlivé odpovědi (horečka, leukocytóza, posun bílých krvinek (WBC) směrem k nezralejším buňkám, zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), prokalcitoninu (PCT) ve studovaných skupinách.
2. Rozdíl v trvání dechové podpory ve studijních skupinách.
3. Rozdíl ve frekvenci změn antibakteriálních léčebných režimů z důvodu neúčinnosti ve srovnávaných studijních skupinách.
4. Rozdíl ve frekvenci převodů pacientů na neinvazivní ventilaci (NIV), mechanickou ventilaci ve studovaných skupinách.
5. Rozdíl ve výskytu sepse a septického šoku v obou skupinách.
6. Rozdíl ve frekvenci poklesu saturace kyslíkem po 72 hodinách od zahájení terapie pod 95 % při původně normální hladině nebo o 3 % a více při původně snížené hladině u hlavní a kontrolní skupiny.
7. Rozdíl ve frekvenci negativní dynamiky počítačové tomografie (CT) po 72 hodinách terapie ve studovaných skupinách.
8. Rozdíl ve frekvenci zvýšení objemového indexu pravé síně a komory a/nebo maximální rychlosti trikuspidální regurgitace a/nebo snížení kontraktilní funkce pravé komory po 72 hodinách terapie a s ústupem pneumonie ve skupinách
9. Rozdíl v ušlé vzdálenosti podle testu 6minutové chůze (6MWT) s vymizením zápalu plic u hlavní a kontrolní skupiny.
10. Rozdíl ve frekvenci a závažnosti rozvoje ventilačních poruch při spirometrii v době odeznění pneumonie u hlavní a kontrolní skupiny.
11. Rozdíl ve skóre podle dotazníku kvality života EQ-5D-5L v hlavní a kontrolní skupině.
12. Rozdíl v procentech úmrtnosti způsobené pneumonií nebo jejími komplikacemi (sepse, multiorgánové selhání, akutní respirační selhání) ve srovnávaných skupinách.

Studie bude zahrnovat pacienty, kteří podstoupili kardiochirurgický výkon pod CPB s NP diagnostikovanou v pooperačním období, a také pacienty hospitalizované pro CAP. Pacienti budou randomizováni do 4 skupin:

Podprojekt NO-PNEUMONIE-NP Skupina 1, hlavní skupina, n=50 Standardní antibakteriální terapie + NO 200 ppm 3krát denně po dobu 30 minut Skupina 2, kontrolní skupina, n=50, Standardní antibakteriální terapie Podprojekt NO-PNEUMONIE-CAP Skupina 3 , hlavní skupina, n=50 Standardní antibakteriální terapie + NO 200 ppm 3krát denně po dobu 30 minut Skupina 4, kontrolní skupina, n=50 Standardní antibakteriální terapie. Využití bude speciální přístroj, který přímo během terapie syntetizuje oxid dusnatý z atmosférického vzduchu. Technologie je založena na procesu oxidace atmosférického dusíku v nerovnovážném plynovém výboji plazmatu a vyznačuje se vysokou provozní přesností a stabilním udržováním koncentrace NO v dýchací směsi.

POSOUZENÍ KLINICKÉ ÚČINNOSTI Klinická účinnost bude hodnocena denně s registrací údajů v kontrolních bodech (den rozvoje zápalu plic, 72 hodin od začátku onemocnění, vymizení zápalu plic) podle dynamiky teplotní křivky, saturace kyslíkem (SpO2). ), dechová frekvence, index oxygenace SpO2∕FiO2, hodnocení kvality života podle dotazníku evropské kvality života 5 dimenze (EQ -5D-5L).

LABORATORNÍ HODNOCENÍ Účinnost laboratoře bude hodnocena podle hladin leukocytů v periferní krvi, významnosti krevního posunu v leukocytárním vzorci, dynamiky CRP, PCT (screening, 72 hodin od začátku onemocnění, ústup pneumonie).

POSOUZENÍ ÚČINNOSTI PŘÍSTROJE

1. Vzdálenost ujetá během 6minutového testu chůze v den, kdy zápal plic ustoupil.
2. Spirometrie bude provedena v den screeningu a v den vyléčení pneumonie a bude zahrnovat hodnocení vitální kapacity, usilovné vitální kapacity, usilovně vydechovaného objemu za jednu sekundu, maximálního exspiračního průtoku, usilovného exspiračního průtoku na 25 % usilovné vitální kapacity ( FVC), nucený výdechový průtok při 50 % FVC, nucený výdechový průtok při 75 % FVC.
3. CT hrudníku v den screeningu, po 72 hodinách a v den odeznění pneumonie s určením lokalizace a velikosti konsolidace, lokalizace a velikosti opacity Skel, vzduchové bronchogramy (ano/ne), hemodynamické abnormality ( ano/ne), objem tekutiny v pleurálních dutinách.
4. Srdeční ultrazvuk bude proveden v den screeningu, o 72 hodin později, a v den vyléčení pneumonie a bude zahrnovat hodnocení end-diastolického, end-systolického objemového indexu a ejekční frakce levé komory, anteroposteriorního průměru pravé komory, změna frakční plochy pravé komory, rychlost trikuspidální regurgitace, systolická exkurze v trikuspidální prstencové rovině (TAPSE), trikuspidální prstencová systolická rychlost (S'), podélné napětí volné stěny pravé komory (pokud je to možné), průměr dolní duté žíly a její kolaps během inspirace , tekutina v perikardiální dutině (ano/ne, objem nevýznamný/střední/těžká/tamponáda) a pleurálních dutinách.