Högdosinhalationer av kväveoxid vid behandling av lunginflammation (NO PNEUMONIA)

Huvudutredare: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Underutredare: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

FORSKNINGSRELEVANS Lunginflammation är fortfarande en av de vanligaste infektionssjukdomarna i luftvägarna i världen. Community-acquired pneumonia (CAP) definieras som lunginflammation som förvärvas utanför sjukhuset eller diagnostiseras under de första 48 timmarna efter sjukhusvistelse. Nosokomial pneumoni (NP) diagnostiseras hos individer med symtom på sjukdomen som utvecklas 48 timmar eller mer efter patientens sjukhusvistelse. De vanligaste orsakande medlen för CAP är S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, såväl som virus och mikrobiella associationer. Under de senaste åren har det skett en ökning av resistensen hos CAP-patogener mot antibiotika i gruppen aminopenicilliner, cefalosporiner och makrolider.

I den etiologiska strukturen av NP tillhör den ledande rollen gramnegativa mikroorganismer. De huvudsakliga patogenerna är representanter för Enterobacteriaceae (inklusive Klebsiella pneumoniae och E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, kännetecknad av en hög nivå av resistens mot antimikrobiella läkemedel.

Med tanke på den höga förekomsten av lunginflammation, den kontinuerliga ökningen av mikroorganismers resistens mot antimikrobiella medel, den höga dödligheten från biverkningar orsakade av multiresistenta bakterier, bristen på utveckling av nya läkemedel med bevisad antibakteriell effektivitet och de höga ekonomiska kostnaderna av behandlingen är det angeläget att söka efter alternativa sätt att öka effektiviteten vid behandlingen av lunginflammation. Ur denna synvinkel verkar tillägget av inhalerade höga doser av kväveoxid (iNO) till standard antibakteriell terapi lovande.

De positiva resultaten av att använda NO har bevisats vid behandling av patienter med pulmonell hypertoni, kronisk obstruktiv lungsjukdom, akut andnödsyndrom (ARDS) och vid behandling av sårprocesser. Det finns en hjärtskyddande och nefroprotektiv effekt av denna molekyl som har beskrivits. Under de senaste åren har data dykt upp om framgångsrik användning av iNO vid behandling av viral lunginflammation, särskilt vid lunginflammation orsakad av det allvarliga akuta respiratoriska syndromet-relaterade coronavirus 2 (SARS-CoV2). Höga koncentrationer av kväveoxid orsakar cytotoxiska, antibakteriella, antivirala och svampdödande effekter.

Användningen av iNO för lunginflammation är patogenetiskt motiverad. Det har en selektiv vasodilaterande effekt på lungblodkärl utan systemisk effekt på hemodynamiken. Genom att minska kärlmotståndet i de ventilerade områdena i lungorna, förbättrar det ventilation-perfusionsförhållandet och kan öka systemisk syresättning, minska pulmonell hypertoni och högerkammardysfunktion, och främja inkluderingen av tidigare oventilerade alveoler i gasutbytet.

Användningen av NO förefaller ännu mer motiverad vid behandling av lunginflammation hos patienter som genomgår hjärtkirurgi under kardiopulmonell bypass (CPB), eftersom deras lungor utsätts för ischemi och reperfusionsskada under CPB.

Under de senaste åren har fler och fler bevis dykt upp för att mekanismerna för antimikrobiell verkan av NO skiljer sig från de för moderna traditionella antibiotika, vilket är mest relevant vid behandling av infektioner orsakade av multiresistenta bakterier och polymikrobiella infektioner.

Den antibakteriella effekten av NO vid en dos på 160 ppm (parts per million) och högre har beskrivits för ett antal mikroorganismer. Säkerheten med att använda iNO för människor i doser på 160-200 ppm i 15-30 minuter 2 till 5 gånger om dagen har visats i ett antal kliniska studier med Mycobacterium abcessus, andra komplexa kliniska situationer, hos patienter med cystisk fibros, i gravida kvinnor och nyfödda. Till skillnad från bakteriella membran som är känsliga för NO, bevisades stabiliteten hos membran av epitelceller och fibroblaster och frånvaron av cytolys när de exponerades för kväveoxid 200 ppm 3 gånger om dagen i experimentella studier och på celler i levande mänskliga vävnader.

PRIMÄRT MÅL Att testa hypotesen att tillägg av högdosbehandling med inhalerad kväveoxid till standardbehandling har en positiv effekt på det kliniska förloppet av lunginflammation och strukturen och funktionen av hjärt- och lungsystemet.

SEKUNDÄRA MÅL

• Att bedöma tidpunkten för upplösning av lunginflammation i huvud- (med iNO) och kontroll (utan iNO) grupper
• Att bedöma skillnader i dynamiken hos akutfasreaktanter i huvud- och kontrollgrupperna.
• Att bedöma skillnader i lungröntgen och dess dynamik i huvud- och kontrollgruppen.
• Att bedöma skillnader i variabler för lungornas funktionella tillstånd och deras dynamik enligt spirometri och 6-minuters gångtestet under påverkan av terapi i huvud- och kontrollgrupperna.
• Att studera skillnader i dynamiken hos huvudvariablerna i hjärtats strukturella och funktionella tillstånd under ekokardiografi i huvud- och kontrollgrupperna.

Studiens effektivitet kommer att bedömas genom ett sådant koncept som "slutpunkt".

Den primära sammansatta slutpunkten kommer att vara upplösning av lunginflammation. Termen "upplösning av lunginflammation" kommer att innefatta tre kriterier: att uppnå ett syresättningsindex SpO2/fraktion av inandat syre (FiO2) >315; Andningsfrekvens (RR) <20; avbrytande av antibakteriell behandling.

Sekundära sjukhusändpunkter:

1. Skillnad i varaktigheten av systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (feber, leukocytos, en förskjutning av de vita blodkropparna (WBC) mot mer omogna celler, ökade nivåer av C-reaktivt protein (CRP), prokalcitonin (PCT) i studiegrupperna.
2. Skillnad i andningsstödets varaktighet i studiegrupperna.
3. Skillnad i frekvensen av att ändra antibakteriella behandlingsregimer på grund av ineffektivitet i de jämförda studiegrupperna.
4. Skillnad i frekvensen av överföring av patienter till icke-invasiv ventilation (NIV), mekanisk ventilation i studiegrupperna.
5. Skillnad i förekomst av sepsis och septisk chock i båda grupperna.
6. Skillnad i frekvensen av minskning av syremättnad efter 72 timmar från behandlingsstart under 95 % med en initialt normal nivå eller med 3 % eller mer med en initialt reducerad nivå i huvud- och kontrollgruppen.
7. Skillnad i frekvensen av negativ datortomografi (CT) dynamik efter 72 timmars terapi i studiegrupperna.
8. Skillnad i frekvensen av ökning av höger förmak och ventrikelvolymindex och/eller topp tricuspid regurgitationshastighet och/eller minskning av kontraktil funktion av höger ventrikel efter 72 timmars behandling och med upplösningen av lunginflammation i grupper
9. Skillnad i tillryggalagd sträcka enligt 6-minuters promenadtestet (6MWT) med upplösningen av lunginflammation i huvud- och kontrollgruppen.
10. Skillnad i frekvens och svårighetsgrad av utvecklingen av andningsstörningar under spirometri vid tidpunkten för upplösning av lunginflammation i huvud- och kontrollgruppen.
11. Skillnad i poäng enligt EQ-5D-5L livskvalitetsformulär i huvud- och kontrollgruppen.
12. Skillnad i andel dödlighet orsakad av lunginflammation eller dess komplikationer (sepsis, multipel organsvikt, akut andningssvikt) i de jämförda grupperna.

Studien kommer att inkludera patienter som genomgått hjärtkirurgi under CPB med NP diagnostiserat under den postoperativa perioden, samt patienter som är inlagda på sjukhus för CAP. Patienterna kommer att randomiseras i fyra grupper:

Delprojekt NO-PNEUMONIA-NP Grupp 1, huvudgrupp, n=50 Standard antibakteriell terapi + NO 200 ppm 3 gånger om dagen i 30 minuter Grupp 2, kontrollgrupp, n=50, Standard antibakteriell terapi Delprojekt NO-PNEUMONIA-CAP Grupp 3 , huvudgrupp, n=50 Standard antibakteriell terapi + NO 200 ppm 3 gånger om dagen i 30 minuter Grupp 4, kontrollgrupp, n=50 Standard antibakteriell terapi. En speciell anordning, som syntetiserar kväveoxid från atmosfärisk luft direkt under behandlingen, kommer att användas. Tekniken är baserad på processen för oxidation av atmosfäriskt kväve i en icke-jämviktsgasurladdningsplasma och kännetecknas av hög driftnoggrannhet och stabilt bibehållande av NO-koncentrationen i andningsblandningen.

BEDÖMNING AV KLINISK EFFEKTIVITET Klinisk effektivitet kommer att bedömas dagligen med registrering av data vid kontrollpunkter (dag för utveckling av lunginflammation, 72 timmar från sjukdomens början, upplösning av lunginflammation) enligt dynamiken i temperaturkurvan, syremättnad (SpO2) ), andningsfrekvens, syresättningsindex SpO2∕FiO2, bedömning av livskvalitet enligt European Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L) frågeformulär.

LABORATORIEBEDÖMNING Laboratorieeffektiviteten kommer att bedömas av nivåerna av perifera blodleukocyter, betydelsen av blodförskjutning i leukocytformeln, dynamiken i CRP, PCT (screening, 72 timmar från sjukdomens början, upplösning av lunginflammation).

BEDÖMNING AV INSTRUMENTELL EFFEKTIVITET

1. Tillryggalagd sträcka under 6 minuters gångtestet den dagen då lunginflammationen löste sig.
2. Spirometri kommer att utföras på dagen för screening och på dagen för upplösning av lunginflammation och inkluderar bedömning av vitalkapacitet, forcerad vitalkapacitet, forcerad utandningsvolym på en sekund, toppexspiratoriskt flöde, forcerat utandningsflöde vid 25 % av forcerad vitalkapacitet ( FVC), Forcerat utandningsflöde vid 50 % av FVC, Forcerat utandningsflöde vid 75 % av FVC.
3. CT-skanning av bröstkorgen på dagen för screening, efter 72 timmar och dagen för upplösning av lunginflammation med bestämning av lokalisering och storlek på konsolidering, lokalisering och storlek på grundglasets opacitet, luftbronkogram (ja/nej), hemodynamiska avvikelser ( ja/nej), vätskevolym i pleurahålorna.
4. Hjärtultraljud kommer att utföras på dagen för screening, 72 timmar senare, och på dagen för upplösning av lunginflammation och kommer att omfatta bedömning av slutdiastoliska, slutsystoliska volymindex och vänsterkammars ejektionsfraktion, högerkammars antero-posterior diameter, höger kammare fraktionell area förändring, tricuspid regurgitationshastighet, Tricuspid ringformad plan systolisk excursion (TAPSE), tricuspid ringformig systolisk hastighet (S'), höger kammare fri vägg longitudinell töjning (om möjligt), diameter av den nedre hålvenen och dess kollaps under inspiration , vätska i perikardhålan (ja/nej, volym obetydlig/måttlig/svår/tamponad) och pleurahålor.