Hochdosierte Stickstoffmonoxid-Inhalationen bei der Behandlung von Lungenentzündung

Hauptermittler: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Unterermittler: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

FORSCHUNGSRELEVANZ Lungenentzündung ist nach wie vor eine der häufigsten infektiösen Atemwegserkrankungen weltweit. Als ambulant erworbene Pneumonie (CAP) wird eine Lungenentzündung bezeichnet, die außerhalb des Krankenhauses erworben oder in den ersten 48 Stunden nach dem Krankenhausaufenthalt diagnostiziert wird. Eine nosokomiale Pneumonie (NP) wird bei Personen diagnostiziert, deren Krankheitssymptome 48 Stunden oder länger nach dem Krankenhausaufenthalt des Patienten auftreten. Die häufigsten Erreger der CAP sind S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza sowie Viren und mikrobielle Assoziationen. In den letzten Jahren kam es zu einer Zunahme der Resistenzen von CAP-Erregern gegen Antibiotika aus der Gruppe der Aminopenicilline, Cephalosporine und Makrolide.

In der ätiologischen Struktur von NP spielen gramnegative Mikroorganismen die führende Rolle. Die Haupterreger sind Vertreter der Enterobacteriaceae (einschließlich Klebsiella pneumoniae und E. coli), Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa, die sich durch eine hohe Resistenz gegen antimikrobielle Arzneimittel auszeichnen.

Angesichts der hohen Prävalenz von Lungenentzündungen, der kontinuierlich zunehmenden Resistenz von Mikroorganismen gegen antimikrobielle Wirkstoffe, der hohen Sterblichkeitsrate aufgrund von Nebenwirkungen durch multiresistente Bakterien, der mangelnden Entwicklung neuer Medikamente mit nachgewiesener antibakterieller Wirksamkeit und der hohen wirtschaftlichen Kosten Bei der Behandlung von Lungenentzündungen ist es dringend erforderlich, nach alternativen Wegen zu suchen, um die Effizienz bei der Behandlung von Lungenentzündungen zu steigern. Unter diesem Gesichtspunkt erscheint die Ergänzung der Standard-Antibiotikatherapie durch inhalierte hohe Dosen Stickstoffmonoxid (iNO) vielversprechend.

Die positiven Ergebnisse des Einsatzes von NO wurden bei der Behandlung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und bei der Behandlung von Wundprozessen nachgewiesen. Es wurde eine kardioprotektive und nephroprotektive Wirkung dieses Moleküls beschrieben. In den letzten Jahren sind Daten zum erfolgreichen Einsatz von iNO bei der Behandlung viraler Lungenentzündungen erschienen, insbesondere bei Lungenentzündungen, die durch das durch das schwere akute respiratorische Syndrom bedingte Coronavirus 2 (SARS-CoV2) verursacht werden. Hohe Stickoxidkonzentrationen verursachen zytotoxische, antibakterielle, antivirale und antimykotische Wirkungen.

Der Einsatz von iNO bei Pneumonien ist pathogenetisch gerechtfertigt. Es hat eine selektive gefäßerweiternde Wirkung auf Lungenblutgefäße ohne systemische Wirkung auf die Hämodynamik. Durch die Verringerung des Gefäßwiderstands in den belüfteten Bereichen der Lunge verbessert es das Ventilations-Perfusions-Verhältnis und kann die systemische Sauerstoffversorgung erhöhen, pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion reduzieren und die Einbeziehung zuvor unbelüfteter Alveolen in den Gasaustausch fördern.

Der Einsatz von NO scheint bei der Behandlung von Lungenentzündungen bei Patienten, die sich einer Herzoperation unter kardiopulmonalem Bypass (CPB) unterziehen, noch gerechtfertigter, da ihre Lungen während der CPB einer Ischämie und Reperfusionsschädigung ausgesetzt sind.

In den letzten Jahren gab es immer mehr Hinweise darauf, dass sich die Mechanismen der antimikrobiellen Wirkung von NO von denen moderner traditioneller Antibiotika unterscheiden, was vor allem bei der Behandlung von Infektionen durch multiresistente Bakterien und polymikrobielle Infektionen von Bedeutung ist.

Die antibakterielle Wirkung von NO bei einer Dosis von 160 ppm (parts per million) und höher wurde für eine Reihe von Mikroorganismen beschrieben. Die Sicherheit der Anwendung von iNO beim Menschen in Dosen von 160–200 ppm für 15–30 Minuten 2–5 Mal am Tag wurde in einer Reihe klinischer Studien mit Mycobacterium abscessus, anderen komplexen klinischen Situationen, bei Patienten mit Mukoviszidose nachgewiesen schwangere frauen und neugeborene. Im Gegensatz zu NO-empfindlichen Bakterienmembranen wurde die Stabilität von Membranen von Epithelzellen und Fibroblasten und das Fehlen einer Zytolyse bei dreimal täglicher Exposition gegenüber 200 ppm Stickstoffmonoxid in experimentellen Studien und an Zellen lebender menschlicher Gewebe nachgewiesen.

HAUPTZIEL: Prüfung der Hypothese, dass die Ergänzung einer hochdosierten inhalativen Stickoxidtherapie zur Standardbehandlung einen positiven Effekt auf den klinischen Verlauf einer Lungenentzündung sowie auf die Struktur und Funktion des Herz-Lungen-Systems hat.

SEKUNDÄRE ZIELE

• Beurteilung des Zeitpunkts der Auflösung einer Lungenentzündung in der Hauptgruppe (mit iNO) und der Kontrollgruppe (ohne iNO).
• Bewertung der Unterschiede in der Dynamik von Akute-Phase-Reaktanten in der Haupt- und Kontrollgruppe.
• Beurteilung der Unterschiede im Röntgenbild der Lunge und ihrer Dynamik in der Haupt- und Kontrollgruppe.
• Zur Beurteilung von Unterschieden in Variablen des Funktionszustands der Lunge und ihrer Dynamik gemäß Spirometrie und dem 6-Minuten-Gehtest unter Therapieeinfluss in der Haupt- und Kontrollgruppe.
• Untersuchung der Unterschiede in der Dynamik der Hauptvariablen des strukturellen und funktionellen Zustands des Herzens während der Echokardiographie in der Haupt- und Kontrollgruppe.

Die Wirksamkeit der Studie wird anhand eines Konzepts wie „Endpunkt“ bewertet.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt wird die Auflösung der Lungenentzündung sein. Der Begriff „Abklingen einer Lungenentzündung“ umfasst drei Kriterien: Erreichen eines Oxygenierungsindex SpO2/Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (FiO2) >315; Atemfrequenz (RR)<20; Absetzen der antibakteriellen Therapie.

Sekundäre Krankenhausendpunkte:

1. Unterschied in der Dauer des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (Fieber, Leukozytose, Verschiebung der weißen Blutkörperchen (WBC) hin zu unreiferen Zellen, erhöhte Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Procalcitonin (PCT) in den Studiengruppen).
2. Unterschied in der Dauer der Atemunterstützung in den Studiengruppen.
3. Unterschied in der Häufigkeit der Änderung antibakterieller Behandlungsschemata aufgrund von Ineffektivität in den verglichenen Studiengruppen.
4. Unterschied in der Häufigkeit der Überstellung von Patienten auf nicht-invasive Beatmung (NIV) und mechanische Beatmung in den Studiengruppen.
5. Unterschied in der Inzidenz von Sepsis und septischem Schock in beiden Gruppen.
6. Unterschied in der Häufigkeit des Abfalls der Sauerstoffsättigung 72 Stunden nach Therapiebeginn unter 95 % bei zunächst normalem Wert bzw. um 3 % oder mehr bei zunächst verringertem Wert in der Haupt- und Kontrollgruppe.
7. Unterschied in der Häufigkeit negativer Computertomographie (CT)-Dynamik nach 72 Stunden Therapie in den Studiengruppen.
8. Unterschied in der Häufigkeit des Anstiegs des rechten Vorhof- und Ventrikelvolumenindex und/oder der Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz und/oder der Abnahme der kontraktilen Funktion des rechten Ventrikels nach 72 Stunden Therapie und mit dem Abklingen der Lungenentzündung in den Gruppen
9. Unterschied in der zurückgelegten Strecke nach dem 6-Minuten-Gehtest (6MWT) mit Auflösung der Lungenentzündung in der Haupt- und Kontrollgruppe.
10. Unterschied in der Häufigkeit und Schwere der Entwicklung von Atemstörungen während der Spirometrie zum Zeitpunkt des Abklingens der Lungenentzündung in der Haupt- und Kontrollgruppe.
11. Unterschied in den Ergebnissen gemäß EQ-5D-5L-Fragebogen zur Lebensqualität in der Haupt- und Kontrollgruppe.
12. Unterschied im prozentualen Anteil der durch Lungenentzündung oder deren Komplikationen (Sepsis, Multiorganversagen, akutes Atemversagen) verursachten Mortalität in den verglichenen Gruppen.

In die Studie werden Patienten einbezogen, die sich einer Herzoperation unter CPB unterzogen haben und bei denen in der postoperativen Phase eine NP diagnostiziert wurde, sowie Patienten, die wegen CAP ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Patienten werden in 4 Gruppen randomisiert:

Teilprojekt NO-PNEUMONIA-NP Gruppe 1, Hauptgruppe, n=50 Standard-Antibiotikatherapie + NO 200 ppm 3-mal täglich für 30 Minuten Gruppe 2, Kontrollgruppe, n=50, Standard-Antibiotikatherapie Teilprojekt NO-PNEUMONIA-CAP Gruppe 3 , Hauptgruppe, n=50 Standard-Antibiotikatherapie + NO 200 ppm 3-mal täglich für 30 Minuten Gruppe 4, Kontrollgruppe, n=50 Standard-Antibiotikatherapie. Zum Einsatz kommt ein spezielles Gerät, das direkt während der Therapie Stickstoffmonoxid aus atmosphärischer Luft synthetisiert. Die Technologie basiert auf dem Prozess der Oxidation von Luftstickstoff in einem Nichtgleichgewichts-Gasentladungsplasma und zeichnet sich durch hohe Betriebsgenauigkeit und stabile Aufrechterhaltung der NO-Konzentration im Atemgemisch aus.

BEWERTUNG DER KLINISCHEN WIRKSAMKEIT Die klinische Wirksamkeit wird täglich anhand der Registrierung von Daten an Kontrollpunkten (Tag der Entwicklung einer Lungenentzündung, 72 Stunden nach Ausbruch der Krankheit, Abklingen der Lungenentzündung) anhand der Dynamik der Temperaturkurve und der Sauerstoffsättigung (SpO2) bewertet ), Atemfrequenz, Oxygenierungsindex SpO2∕FiO2, Beurteilung der Lebensqualität gemäß dem European Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L) Fragebogen.

LABORBEWERTUNG Die Wirksamkeit des Labors wird anhand der Werte der peripheren Blutleukozyten, der Bedeutung der Blutverschiebung in der Leukozytenformel, der Dynamik von CRP, PCT (Screening, 72 Stunden nach Ausbruch der Krankheit, Abklingen der Lungenentzündung) beurteilt.

BEWERTUNG DER INSTRUMENTENEFFIZIENZ

1. Zurückgelegte Strecke während des 6-Minuten-Gehtests am Tag der Abheilung der Lungenentzündung.
2. Die Spirometrie wird am Tag des Screenings und am Tag des Abklingens der Lungenentzündung durchgeführt und umfasst die Beurteilung der Vitalkapazität, der forcierten Vitalkapazität, des forcierten Exspirationsvolumens in einer Sekunde, des maximalen Exspirationsflusses und des forcierten Exspirationsflusses bei 25 % der forcierten Vitalkapazität ( FVC), forcierter exspiratorischer Flow bei 50 % des FVC, forcierter exspiratorischer Flow bei 75 % des FVC.
3. Thorax-CT-Scan am Tag des Screenings, nach 72 Stunden und am Tag des Abklingens der Pneumonie mit Bestimmung der Lokalisation und Größe der Konsolidierung, Lokalisation und Größe der Milchglastrübung, Luftbronchogramme (ja/nein), hämodynamische Anomalien ( ja/nein), Flüssigkeitsvolumen in den Pleurahöhlen.
4. Herzultraschall wird am Tag des Screenings, 72 Stunden später und am Tag des Abklingens der Lungenentzündung durchgeführt und umfasst die Beurteilung des enddiastolischen und des endsystolischen Volumenindex sowie der linksventrikulären Ejektionsfraktion, des rechtsventrikulären anteroposterioren Durchmessers, Änderung der rechtsventrikulären fraktionierten Fläche, Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz, systolische Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE), Trikuspidalringgeschwindigkeit (S'), Längsdehnung der rechten ventrikulären freien Wand (falls möglich), Durchmesser der unteren Hohlvene und ihr Kollaps während der Inspiration , Flüssigkeit in der Perikardhöhle (ja/nein, Volumen unbedeutend/mäßig/schwer/Tamponade) und Pleurahöhlen.