Hooggedoseerde inhalaties van stikstofmonoxide bij de behandeling van longontsteking (NO PNEUMONIA)

Hoofdonderzoeker: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Subonderzoekers: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, MS Kozulin, MD, MB Gorchakova, MD, BN Kozlov, MD, PhD, DMedSci, AA Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

ONDERZOEKSRELEVANTIE Longontsteking blijft wereldwijd een van de meest voorkomende infectieziekten van de luchtwegen. Community-acquired pneumonie (CAP) wordt gedefinieerd als een longontsteking die buiten het ziekenhuis wordt opgelopen of die binnen de eerste 48 uur na de ziekenhuisopname wordt gediagnosticeerd. Nosocomiale pneumonie (NP) wordt gediagnosticeerd bij personen met symptomen van de ziekte die zich 48 uur of langer na de ziekenhuisopname van de patiënt ontwikkelen. De meest voorkomende veroorzakers van CAP zijn S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, evenals virussen en microbiële associaties. De afgelopen jaren is er een toename geweest in de resistentie van CAP-pathogenen tegen antibiotica uit de groep van aminopenicillines, cefalosporines en macroliden.

In de etiologische structuur van NP is de leidende rol weggelegd voor gramnegatieve micro-organismen. De belangrijkste pathogenen zijn vertegenwoordigers van Enterobacteriaceae (waaronder Klebsiella pneumoniae en E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, gekenmerkt door een hoge mate van resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen.

Gezien de hoge prevalentie van longontsteking, de voortdurende toename van de resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële middelen, het hoge sterftecijfer als gevolg van bijwerkingen veroorzaakt door multiresistente bacteriën, het gebrek aan ontwikkeling van nieuwe medicijnen met bewezen antibacteriële effectiviteit, en de hoge economische kosten van de behandeling is het dringend noodzakelijk om te zoeken naar alternatieve manieren om de efficiëntie van de behandeling van longontsteking te vergroten. Vanuit dit oogpunt lijkt de toevoeging van geïnhaleerde hoge doses stikstofmonoxide (iNO) aan de standaard antibacteriële therapie veelbelovend.

De positieve resultaten van het gebruik van NO zijn bewezen bij de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie, chronische obstructieve longziekte, acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) en bij de behandeling van wondprocessen. Er is een cardioprotectief en nefroprotectief effect van dit molecuul beschreven. De afgelopen jaren zijn er gegevens verschenen over het succesvolle gebruik van iNO bij de behandeling van virale longontsteking, in het bijzonder bij longontsteking veroorzaakt door het Severe Acuut Respiratoir Syndroom-gerelateerd coronavirus 2 (SARS-CoV2). Hoge concentraties stikstofmonoxide veroorzaken cytotoxische, antibacteriële, antivirale en schimmelwerende effecten.

Het gebruik van iNO bij longontsteking is pathogenetisch gerechtvaardigd. Het heeft een selectief vaatverwijdend effect op de longbloedvaten zonder systemisch effect op de hemodynamiek. Door de vasculaire weerstand in de geventileerde gebieden van de longen te verminderen, verbetert het de ventilatie-perfusieverhouding en kan het de systemische oxygenatie verhogen, pulmonale hypertensie en rechterventrikeldisfunctie verminderen, en bevordert het de opname van voorheen niet-geventileerde longblaasjes in de gasuitwisseling.

Het gebruik van NO lijkt zelfs nog gerechtvaardigder bij de behandeling van pneumonie bij patiënten die een hartoperatie ondergaan onder cardiopulmonale bypass (CPB), omdat hun longen tijdens CPB onderhevig zijn aan ischemie en reperfusieschade.

De afgelopen jaren is er steeds meer bewijs naar voren gekomen dat de mechanismen van de antimicrobiële werking van NO verschillen van die van moderne traditionele antibiotica, wat het meest relevant is bij de behandeling van infecties veroorzaakt door multiresistente bacteriën en polymicrobiële infecties.

De antibacteriële werking van NO bij een dosis van 160 ppm (parts per million) en hoger is voor een aantal micro-organismen beschreven. De veiligheid van het gebruik van iNO voor mensen in doses van 160-200 ppm gedurende 15-30 minuten 2 tot 5 keer per dag is aangetoond in een aantal klinische onderzoeken met Mycobacterium abscessus, andere complexe klinische situaties, bij patiënten met cystische fibrose, bij zwangere vrouwen en pasgeborenen. In tegenstelling tot bacteriële membranen die gevoelig zijn voor NO, werd de stabiliteit van membranen van epitheelcellen en fibroblasten en de afwezigheid van cytolyse bij blootstelling aan driemaal daags 200 ppm stikstofmonoxide bewezen in experimentele onderzoeken en op cellen van levend menselijk weefsel.

PRIMAIRE DOELSTELLING Het testen van de hypothese dat de toevoeging van hoge doses geïnhaleerde stikstofmonoxidetherapie aan de standaardbehandeling een positief effect heeft op het klinische beloop van pneumonie en de structuur en functie van het cardiopulmonale systeem.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

• Om de timing van het verdwijnen van longontsteking in de hoofdgroepen (met iNO) en controlegroepen (zonder iNO) te beoordelen
• Beoordelen van verschillen in de dynamiek van acute fase-reactanten in de hoofd- en controlegroepen.
• Om verschillen in de röntgenfoto van de longen en de dynamiek ervan in de hoofd- en controlegroepen te beoordelen.
• Beoordelen van verschillen in variabelen van de functionele toestand van de longen en hun dynamiek volgens spirometrie en de 6 minuten looptest onder invloed van therapie in de hoofd- en controlegroep.
• Het bestuderen van verschillen in de dynamiek van de belangrijkste variabelen van de structurele en functionele toestand van het hart tijdens echocardiografie in de hoofd- en controlegroepen.

De effectiviteit van het onderzoek zal worden beoordeeld aan de hand van een concept als "eindpunt".

Het primaire samengestelde eindpunt zal het verdwijnen van longontsteking zijn. De term "oplossing van longontsteking" omvat drie criteria: het bereiken van een oxygenatie-index SpO2/fractie ingeademde zuurstof (FiO2) >315; Ademhalingsfrequentie (RR)<20; stopzetting van de antibacteriële therapie.

Secundaire ziekenhuiseindpunten:

1. Verschil in de duur van het systemische inflammatoire responssyndroom (koorts, leukocytose, een verschuiving van de witte bloedcellen (WBC) naar meer onrijpe cellen, verhoogde niveaus van C-reactief proteïne (CRP), procalcitonine (PCT) in de onderzoeksgroepen.
2. Verschil in duur van ademhalingsondersteuning in de onderzoeksgroepen.
3. Verschil in de frequentie van veranderende antibacteriële behandelingsregimes als gevolg van ineffectiviteit in de vergeleken onderzoeksgroepen.
4. Verschil in de frequentie van overdracht van patiënten naar niet-invasieve beademing (NIV), mechanische beademing in de onderzoeksgroepen.
5. Verschil in de incidentie van sepsis en septische shock in beide groepen.
6. Verschil in de frequentie van afname van de zuurstofverzadiging na 72 uur vanaf het begin van de therapie onder 95% bij een aanvankelijk normaal niveau of met 3% of meer bij een aanvankelijk verlaagd niveau in de hoofd- en controlegroep.
7. Verschil in de frequentie van negatieve computertomografie (CT)-dynamiek na 72 uur therapie in de onderzoeksgroepen.
8. Verschil in de frequentie van de toename van de volume-index van het rechter atrium en het ventrikel en/of de pieksnelheid van de tricuspidalisregurgitatie en/of afname van de contractiele functie van het rechterventrikel na 72 uur therapie en met het verdwijnen van de pneumonie in groepen
9. Verschil in afgelegde afstand volgens de 6 minuten looptest (6MWT) met het verdwijnen van longontsteking in de hoofd- en controlegroep.
10. Verschil in de frequentie en ernst van de ontwikkeling van ademhalingsstoornissen tijdens spirometrie op het moment dat de pneumonie verdwijnt in de hoofd- en controlegroep.
11. Verschil in scores volgens de EQ-5D-5L vragenlijst over de kwaliteit van leven in de hoofd- en controlegroep.
12. Verschil in het percentage sterfte veroorzaakt door longontsteking of de complicaties ervan (sepsis, meervoudig orgaanfalen, acuut respiratoir falen) in de vergeleken groepen.

De studie zal patiënten omvatten die een hartoperatie onder CPB hebben ondergaan waarbij NP in de postoperatieve periode is gediagnosticeerd, evenals patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor CAP. Patiënten worden gerandomiseerd in 4 groepen:

Deelproject NO-PNEUMONIA-NP Groep 1, hoofdgroep, n=50 Standaard antibacteriële therapie + NO 200 ppm 3 keer per dag gedurende 30 minuten Groep 2, controlegroep, n=50, Standaard antibacteriële therapie Deelproject NO-PNEUMONIA-CAP Groep 3 , hoofdgroep, n=50 Standaard antibacteriële therapie + NO 200 ppm 3 keer per dag gedurende 30 minuten Groep 4, controlegroep, n=50 Standaard antibacteriële therapie. Er zal gebruik worden gemaakt van een speciaal apparaat dat direct tijdens de therapie stikstofmonoxide uit de atmosferische lucht synthetiseert. De technologie is gebaseerd op het proces van oxidatie van atmosferische stikstof in een gasontladingsplasma dat niet in evenwicht is en wordt gekenmerkt door een hoge nauwkeurigheid en stabiel behoud van de NO-concentratie in het ademhalingsmengsel.

BEOORDELING VAN DE KLINISCHE EFFECTIVITEIT De klinische effectiviteit zal dagelijks worden beoordeeld met registratie van gegevens op controlepunten (dag waarop de longontsteking ontstaat, 72 uur na het begin van de ziekte, het verdwijnen van de longontsteking) volgens de dynamiek van de temperatuurcurve, de zuurstofverzadiging (SpO2 ), ademhalingsfrequentie, oxygenatie-index SpO2∕FiO2, beoordeling van de kwaliteit van leven volgens de Europese vragenlijst over de kwaliteit van leven-5 dimensie (EQ -5D-5L).

LABORATORIUMBEOORDELING De effectiviteit van het laboratorium zal worden beoordeeld aan de hand van de niveaus van leukocyten in het perifere bloed, het belang van de bloedverschuiving in de leukocytenformule, de dynamiek van CRP, PCT (screening, 72 uur vanaf het begin van de ziekte, verdwijnen van de longontsteking).

BEOORDELING VAN DE INSTRUMENTELE EFFICIËNTIE

1. De afgelegde afstand tijdens de 6 minuten looptest op de dag dat de longontsteking verdween.
2. Spirometrie zal worden uitgevoerd op de dag van screening en op de dag waarop de longontsteking wordt verholpen en omvat beoordeling van de vitale capaciteit, de geforceerde vitale capaciteit, het geforceerde expiratoire volume in één seconde, de maximale expiratoire flow, de geforceerde expiratoire flow op 25% van de geforceerde vitale capaciteit ( FVC), geforceerde uitademingsstroom bij 50% van FVC, geforceerde uitademingsstroom bij 75% van FVC.
3. CT-scan van de thorax op de dag van screening, na 72 uur en op de dag waarop de longontsteking is verdwenen, met bepaling van de lokalisatie en omvang van de consolidatie, lokalisatie en grootte van de opaciteit van het matglas, luchtbronchogrammen (ja/nee), hemodynamische afwijkingen ( ja/nee), vloeistofvolume in de pleuraholten.
4. Cardiale echografie zal worden uitgevoerd op de dag van screening, 72 uur later, en op de dag waarop de longontsteking is verdwenen, en omvat beoordeling van de einddiastolische, eindsystolische volume-indexen en de ejectiefractie van de linkerventrikel, de antero-posterieure diameter van de rechterventrikel, rechter ventrikel fractionele gebiedsverandering, tricuspidalis regurgitatiesnelheid, tricuspidalis ringvormige vlak systolische excursie (TAPSE), tricuspidalis ringvormige systolische snelheid (S'), rechterventrikel vrije wand longitudinale rek (indien mogelijk), diameter van de onderste vena cava en de ineenstorting ervan tijdens inspiratie vocht in de pericardiale holte (ja/nee, volume onbeduidend/matig/ernstig/tamponade) en pleurale holten.