Inhalaciones de dosis altas de óxido nítrico en el tratamiento de la neumonía

Investigador principal: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Subinvestigadores: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN La neumonía sigue siendo una de las enfermedades respiratorias infecciosas más comunes en todo el mundo. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se define como la neumonía que se adquiere fuera del hospital o se diagnostica en las primeras 48 horas desde la hospitalización. La neumonía nosocomial (NP) se diagnostica en individuos con síntomas de la enfermedad que se desarrollan 48 horas o más después de la hospitalización del paciente. Los agentes causantes más comunes de NAC son S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, así como virus y asociaciones microbianas. En los últimos años se ha producido un aumento de la resistencia de los patógenos de la CAP a los antibióticos del grupo de las aminopenicilinas, cefalosporinas y macrólidos.

En la estructura etiológica de la NP, el papel principal lo desempeñan los microorganismos gramnegativos. Los principales patógenos son representantes de Enterobacteriaceae (incluidas Klebsiella pneumoniae y E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, que se caracterizan por un alto nivel de resistencia a los fármacos antimicrobianos.

Considerando la alta prevalencia de neumonía, el continuo aumento de la resistencia de los microorganismos a los agentes antimicrobianos, la alta tasa de mortalidad por reacciones adversas causadas por bacterias multirresistentes, la falta de desarrollo de nuevos fármacos con eficacia antibacteriana comprobada y los altos costos económicos de tratamiento, es urgente buscar formas alternativas para aumentar la eficiencia en el tratamiento de la neumonía. Desde este punto de vista, la adición de altas dosis inhaladas de óxido nítrico (NOi) a la terapia antibacteriana estándar parece prometedora.

Los resultados positivos del uso de NO han sido comprobados en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y en el tratamiento de procesos de heridas. Existe un efecto cardioprotector y nefroprotector de esta molécula que se ha descrito. En los últimos años, han aparecido datos sobre el uso exitoso del ONi en el tratamiento de la neumonía viral, en particular la neumonía causada por el coronavirus 2 relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2). Las altas concentraciones de óxido nítrico provocan efectos citotóxicos, antibacterianos, antivirales y antifúngicos.

El uso de ONi para la neumonía está patogenéticamente justificado. Tiene un efecto vasodilatador selectivo sobre los vasos sanguíneos pulmonares sin efecto sistémico sobre la hemodinámica. Al reducir la resistencia vascular en las áreas ventiladas de los pulmones, mejora la relación ventilación-perfusión y puede aumentar la oxigenación sistémica, reducir la hipertensión pulmonar y la disfunción del ventrículo derecho y promueve la inclusión de alvéolos previamente no ventilados en el intercambio de gases.

El uso de NO parece aún más justificado en el tratamiento de la neumonía en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar (BCE), ya que sus pulmones están sujetos a isquemia y lesión por reperfusión durante la BCE.

En los últimos años, ha surgido cada vez más evidencia de que los mecanismos de acción antimicrobiana del NO difieren de los de los antibióticos tradicionales modernos, lo que es más relevante en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias multirresistentes e infecciones polimicrobianas.

El efecto antibacteriano del NO en dosis de 160 ppm (partes por millón) y superiores se ha descrito para varios microorganismos. La seguridad del uso de ONi para humanos en dosis de 160-200 ppm durante 15-30 minutos de 2 a 5 veces al día ha sido demostrada en varios estudios clínicos con Mycobacterium abscessus, otras situaciones clínicas complejas, en pacientes con fibrosis quística, en mujeres embarazadas y recién nacidos. A diferencia de las membranas bacterianas sensibles al NO, en estudios experimentales y en células de tejidos humanos vivos se demostró la estabilidad de las membranas de las células epiteliales y de los fibroblastos y la ausencia de citólisis cuando se exponen a 200 ppm de óxido nítrico 3 veces al día.

OBJETIVO PRINCIPAL Probar la hipótesis de que la adición de altas dosis de terapia con óxido nítrico inhalado al tratamiento estándar tiene un efecto positivo sobre el curso clínico de la neumonía y la estructura y función del sistema cardiopulmonar.

OBJETIVOS SECUNDARIOS

• Evaluar el momento de resolución de la neumonía en los grupos principal (con ONi) y control (sin ONi)
• Evaluar las diferencias en la dinámica de los reactivos de fase aguda en los grupos principal y de control.
• Evaluar las diferencias en la radiografía de los pulmones y su dinámica en los grupos principal y control.
• Evaluar diferencias en variables del estado funcional de los pulmones y su dinámica según la espirometría y la prueba de caminata de 6 minutos bajo la influencia de la terapia en el grupo principal y control.
• Estudiar diferencias en la dinámica de las principales variables del estado estructural y funcional del corazón durante la ecocardiografía en el grupo principal y control.

La eficacia del estudio se evaluará mediante el concepto de "punto final".

El criterio de valoración compuesto principal será la resolución de la neumonía. El término "resolución de la neumonía" incluirá tres criterios: lograr un índice de oxigenación SpO2/fracción de oxígeno inspirado (FiO2) >315; Frecuencia respiratoria (RR)<20; interrupción de la terapia antibacteriana.

Criterios de valoración hospitalarios secundarios:

1. Diferencia en la duración del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (fiebre, leucocitosis, cambio de los glóbulos blancos (WBC) hacia células más inmaduras, niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), procalcitonina (PCT) en los grupos de estudio.
2. Diferencia en la duración de la asistencia respiratoria en los grupos de estudio.
3. Diferencia en la frecuencia de cambio de regímenes de tratamiento antibacteriano debido a la ineficacia en los grupos de estudio comparados.
4. Diferencia en la frecuencia de traslado de pacientes a ventilación no invasiva (VNI), ventilación mecánica en los grupos de estudio.
5. Diferencia en la incidencia de sepsis y shock séptico en ambos grupos.
6. Diferencia en la frecuencia de disminución de la saturación de oxígeno después de 72 horas desde el inicio de la terapia por debajo del 95% con un nivel inicialmente normal o del 3% o más con un nivel inicialmente reducido en los grupos principal y de control.
7. Diferencia en la frecuencia de dinámica de tomografía computarizada (TC) negativa después de 72 horas de terapia en los grupos de estudio.
8. Diferencia en la frecuencia de aumento del índice de volumen de la aurícula y del ventrículo derechos y/o la velocidad máxima de insuficiencia tricuspídea y/o disminución de la función contráctil del ventrículo derecho después de 72 horas de terapia y con la resolución de la neumonía en grupos
9. Diferencia en la distancia recorrida según el test de caminata de 6 minutos (6MWT) con la resolución de la neumonía en el grupo principal y control.
10. Diferencia en la frecuencia y gravedad del desarrollo de trastornos ventilatorios durante la espirometría en el momento de la resolución de la neumonía en el grupo principal y de control.
11. Diferencia de puntuaciones según el cuestionario de calidad de vida EQ-5D-5L en el grupo principal y control.
12. Diferencia en el porcentaje de mortalidad por neumonía o sus complicaciones (sepsis, insuficiencia multiorgánica, insuficiencia respiratoria aguda) en los grupos comparados.

El estudio incluirá pacientes sometidos a cirugía cardíaca bajo CEC con NP diagnosticada en el postoperatorio, así como pacientes hospitalizados por NAC. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a 4 grupos:

Subproyecto NO-PNEUMONIA-NP Grupo 1, grupo principal, n=50 Terapia antibacteriana estándar + NO 200 ppm 3 veces al día durante 30 minutos Grupo 2, grupo control, n=50, Terapia antibacteriana estándar Subproyecto NO-PNEUMONIA-CAP Grupo 3 , grupo principal, n=50 Terapia antibacteriana estándar + NO 200 ppm 3 veces al día durante 30 minutos Grupo 4, grupo control, n=50 Terapia antibacteriana estándar. Se utilizará un dispositivo especial que sintetiza óxido nítrico a partir del aire atmosférico directamente durante la terapia. La tecnología se basa en el proceso de oxidación del nitrógeno atmosférico en un plasma de descarga de gas en desequilibrio y se caracteriza por una alta precisión de funcionamiento y un mantenimiento estable de la concentración de NO en la mezcla respirable.

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA CLÍNICA La efectividad clínica se evaluará diariamente con el registro de datos en los puntos de control (día de desarrollo de la neumonía, 72 horas desde el inicio de la enfermedad, resolución de la neumonía) según la dinámica de la curva de temperatura, saturación de oxígeno (SpO2 ), frecuencia respiratoria, índice de oxigenación SpO2∕FiO2, evaluación de la calidad de vida según el cuestionario europeo Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L).

EVALUACIÓN DE LABORATORIO La eficacia del laboratorio se evaluará mediante los niveles de leucocitos en sangre periférica, la importancia del cambio de sangre en la fórmula leucocitaria, la dinámica de la PCR, PCT (detección, 72 horas desde el inicio de la enfermedad, resolución de la neumonía).

EVALUACIÓN DE LA EFICIENCIA INSTRUMENTAL

1. Distancia recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos el día que se resolvió la neumonía.
2. La espirometría se realizará el día del cribado y el día de la resolución de la neumonía e incluirá la evaluación de la capacidad vital, la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en un segundo, el flujo espiratorio máximo, el flujo espiratorio forzado al 25% de la capacidad vital forzada ( FVC), Flujo espiratorio forzado al 50% de FVC, Flujo espiratorio forzado al 75% de FVC.
3. Tomografía computarizada de tórax el día del screening, después de 72 horas y el día de la resolución de la neumonía con determinación de localización y tamaño de la consolidación, localización y tamaño de la opacidad en vidrio esmerilado, broncograma aéreo (sí/no), anomalías hemodinámicas ( sí/no), volumen de líquido en las cavidades pleurales.
4. La ecografía cardíaca se realizará el día del cribado, 72 horas después y el día de la resolución de la neumonía e incluirá la evaluación de los índices de volumen telediastólico, telesistólico y fracción de eyección del ventrículo izquierdo, diámetro anteroposterior del ventrículo derecho, cambio del área fraccional del ventrículo derecho, velocidad de regurgitación tricuspídea, excursión sistólica del plano anular tricúspide (TAPSE), velocidad sistólica del anular tricúspide (S'), tensión longitudinal de la pared libre del ventrículo derecho (si es posible), diámetro de la vena cava inferior y su colapso durante la inspiración , líquido en la cavidad pericárdica (sí/no, volumen insignificante/moderado/grave/taponamiento) y cavidades pleurales.