Inalazioni ad alte dosi di ossido nitrico nel trattamento della polmonite

Investigatore principale: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Sub-investigatori: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Dott. Kravchenko, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Dr. Gorchakova, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

RILEVANZA DELLA RICERCA La polmonite rimane una delle malattie respiratorie infettive più comuni in tutto il mondo. Si definisce polmonite acquisita in comunità (CAP) quella polmonite acquisita fuori dall’ospedale o diagnosticata nelle prime 48 ore dal ricovero. La polmonite nosocomiale (NP) viene diagnosticata in individui con sintomi della malattia che si sviluppano 48 ore o più dopo il ricovero del paziente. Gli agenti causali più comuni della CAP sono S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, nonché virus e associazioni microbiche. Negli ultimi anni si è osservato un aumento della resistenza dei patogeni della CAP agli antibiotici del gruppo delle aminopenicilline, cefalosporine e macrolidi.

Nella struttura eziologica della NP, il ruolo principale appartiene ai microrganismi gram-negativi. I principali patogeni sono rappresentanti delle Enterobacteriaceae (tra cui Klebsiella pneumoniae ed E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, caratterizzati da un elevato livello di resistenza ai farmaci antimicrobici.

Considerando l’elevata prevalenza della polmonite, il continuo aumento della resistenza dei microrganismi agli agenti antimicrobici, l’elevato tasso di mortalità per reazioni avverse causate da batteri multiresistenti, il mancato sviluppo di nuovi farmaci con comprovata efficacia antibatterica e gli elevati costi economici del trattamento, è urgente cercare modi alternativi per aumentare l’efficienza nel trattamento della polmonite. Da questo punto di vista, l’aggiunta di alte dosi di ossido nitrico (iNO) per via inalatoria alla terapia antibatterica standard sembra promettente.

I risultati positivi dell’utilizzo di NO sono stati dimostrati nel trattamento di pazienti con ipertensione polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e nel trattamento dei processi della ferita. È stato descritto un effetto cardioprotettivo e nefroprotettivo di questa molecola. Negli ultimi anni sono apparsi dati sull’uso efficace di iNO nel trattamento della polmonite virale, in particolare nella polmonite causata dal coronavirus 2 correlato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV2). Elevate concentrazioni di ossido nitrico causano effetti citotossici, antibatterici, antivirali e antifungini.

L'uso di iNO per la polmonite è patogeneticamente giustificato. Ha un effetto vasodilatatore selettivo sui vasi sanguigni polmonari senza alcun effetto sistemico sull’emodinamica. Riducendo la resistenza vascolare nelle aree ventilate dei polmoni, migliora il rapporto ventilazione-perfusione e può aumentare l'ossigenazione sistemica, ridurre l'ipertensione polmonare e la disfunzione ventricolare destra e promuovere l'inclusione di alveoli precedentemente non ventilati nello scambio gassoso.

L'uso di NO appare ancora più giustificato nel trattamento della polmonite in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare (CPB), poiché i loro polmoni sono soggetti a ischemia e danno da riperfusione durante il CPB.

Negli ultimi anni sono emerse sempre più prove che i meccanismi dell’azione antimicrobica dell’NO differiscono da quelli dei moderni antibiotici tradizionali, il che è più rilevante nel trattamento delle infezioni causate da batteri multiresistenti e infezioni polimicrobiche.

L'effetto antibatterico dell'NO alla dose di 160 ppm (parti per milione) e superiore è stato descritto per numerosi microrganismi. La sicurezza dell'uso di iNO per gli esseri umani in dosi di 160-200 ppm per 15-30 minuti da 2 a 5 volte al giorno è stata dimostrata in numerosi studi clinici con Mycobacterium abscessus, altre situazioni cliniche complesse, in pazienti con fibrosi cistica, in donne incinte e neonati. A differenza delle membrane batteriche sensibili al NO, la stabilità delle membrane delle cellule epiteliali e dei fibroblasti e l'assenza di citolisi quando esposte a ossido nitrico 200 ppm 3 volte al giorno è stata dimostrata in studi sperimentali e su cellule di tessuti umani viventi.

OBIETTIVO PRIMARIO Testare l'ipotesi che l'aggiunta della terapia con ossido nitrico per via inalatoria ad alte dosi al trattamento standard abbia un effetto positivo sul decorso clinico della polmonite e sulla struttura e funzione del sistema cardiopolmonare.

OBIETTIVI SECONDARI

• Valutare i tempi di risoluzione della polmonite nei gruppi principale (con iNO) e di controllo (senza iNO).
• Valutare le differenze nella dinamica dei reagenti della fase acuta nei gruppi principale e di controllo.
• Valutare le differenze nella radiografia dei polmoni e la sua dinamica nei gruppi principale e di controllo.
• Valutare le differenze nelle variabili dello stato funzionale dei polmoni e la loro dinamica secondo la spirometria e il test del cammino di 6 minuti sotto l'influenza della terapia nei gruppi principale e di controllo.
• Studiare le differenze nella dinamica delle principali variabili dello stato strutturale e funzionale del cuore durante l'ecocardiografia nei gruppi principale e di controllo.

L'efficacia dello studio sarà valutata in base al concetto di "punto finale".

L'endpoint composito primario sarà la risoluzione della polmonite. Il termine "risoluzione della polmonite" comprenderà tre criteri: raggiungimento di un indice di ossigenazione SpO2/frazione di ossigeno inspirato (FiO2) >315; Frequenza respiratoria (RR)<20; sospensione della terapia antibatterica.

Endpoint ospedalieri secondari:

1. Differenza nella durata della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (febbre, leucocitosi, spostamento dei globuli bianchi (WBC) verso cellule più immature, aumento dei livelli di proteina C-reattiva (CRP), procalcitonina (PCT) nei gruppi di studio.
2. Differenza nella durata del supporto respiratorio nei gruppi di studio.
3. Differenza nella frequenza di modifica dei regimi di trattamento antibatterico dovuta all'inefficacia nei gruppi di studio confrontati.
4. Differenza nella frequenza di trasferimento dei pazienti alla ventilazione non invasiva (NIV), ventilazione meccanica nei gruppi di studio.
5. Differenza nell'incidenza di sepsi e shock settico in entrambi i gruppi.
6. Differenza nella frequenza della diminuzione della saturazione di ossigeno dopo 72 ore dall'inizio della terapia inferiore al 95% con un livello inizialmente normale o del 3% o più con un livello inizialmente ridotto nei gruppi principale e di controllo.
7. Differenza nella frequenza delle dinamiche negative della tomografia computerizzata (CT) dopo 72 ore di terapia nei gruppi di studio.
8. Differenza nella frequenza di aumento dell'indice di volume atriale e ventricolare destro e/o velocità di picco del rigurgito tricuspidale e/o diminuzione della funzione contrattile del ventricolo destro dopo 72 ore di terapia e con risoluzione della polmonite nei gruppi
9. Differenza nella distanza percorsa secondo il test del cammino di 6 minuti (6MWT) con risoluzione della polmonite nel gruppo principale e in quello di controllo.
10. Differenza nella frequenza e nella gravità dello sviluppo di disturbi ventilatori durante la spirometria al momento della risoluzione della polmonite nei gruppi principale e di controllo.
11. Differenza nei punteggi secondo il questionario sulla qualità della vita EQ-5D-5L nei gruppi principale e di controllo.
12. Differenza nella percentuale di mortalità causata da polmonite o sue complicanze (sepsi, insufficienza multiorgano, insufficienza respiratoria acuta) nei gruppi a confronto.

Lo studio includerà pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con CPB con NP diagnosticata nel periodo postoperatorio, nonché pazienti ricoverati in ospedale per CAP. I pazienti saranno randomizzati in 4 gruppi:

Sottoprogetto NO-PNEUMONIA-NP Gruppo 1, gruppo principale, n=50 Terapia antibatterica standard + NO 200 ppm 3 volte al giorno per 30 minuti Gruppo 2, gruppo di controllo, n=50, Terapia antibatterica standard Sottoprogetto NO-PNEUMONIA-CAP Gruppo 3 , gruppo principale, n=50 terapia antibatterica standard + NO 200 ppm 3 volte al giorno per 30 minuti Gruppo 4, gruppo di controllo, n=50 terapia antibatterica standard. Verrà utilizzato uno speciale dispositivo che sintetizza l'ossido nitrico dall'aria atmosferica direttamente durante la terapia. La tecnologia si basa sul processo di ossidazione dell'azoto atmosferico in un plasma a scarica di gas non in equilibrio ed è caratterizzata da un'elevata precisione operativa e dal mantenimento stabile della concentrazione di NO nella miscela respiratoria.

VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA CLINICA L'efficacia clinica sarà valutata quotidianamente con registrazione dei dati ai punti di controllo (giorno di sviluppo della polmonite, 72 ore dall'esordio della malattia, risoluzione della polmonite) secondo la dinamica della curva di temperatura, saturazione di ossigeno (SpO2 ), frequenza respiratoria, indice di ossigenazione SpO2∕FiO2, valutazione della qualità della vita secondo il questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni (EQ -5D-5L).

VALUTAZIONE DI LABORATORIO L'efficacia di laboratorio sarà valutata dai livelli di leucociti nel sangue periferico, dall'importanza dello spostamento del sangue nella formula dei leucociti, dalla dinamica della CRP, PCT (screening, 72 ore dall'esordio della malattia, risoluzione della polmonite).

VALUTAZIONE DI EFFICIENZA STRUMENTALE

1. Distanza percorsa durante il test del cammino di 6 minuti il ​​giorno in cui la polmonite si è risolta.
2. La spirometria verrà eseguita il giorno dello screening e il giorno della risoluzione della polmonite e includerà la valutazione della capacità vitale, della capacità vitale forzata, del volume espiratorio forzato in un secondo, del flusso espiratorio di picco, del flusso espiratorio forzato al 25% della capacità vitale forzata ( FVC), Flusso espiratorio forzato al 50% di FVC, Flusso espiratorio forzato al 75% di FVC.
3. TAC del torace il giorno dello screening, dopo 72 ore e il giorno della risoluzione della polmonite con determinazione della localizzazione e dimensione del consolidamento, localizzazione e dimensione dell'opacità del vetro smerigliato, broncogrammi aerei (si/no), anomalie emodinamiche ( sì/no), volume del liquido nelle cavità pleuriche.
4. L'ecografia cardiaca verrà eseguita il giorno dello screening, 72 ore dopo, e il giorno della risoluzione della polmonite e comprenderà la valutazione degli indici del volume telediastolico e telesistolico e della frazione di eiezione ventricolare sinistra, del diametro antero-posteriore del ventricolo destro, variazione dell'area frazionaria del ventricolo destro, velocità del rigurgito tricuspide, escursione sistolica del piano anulare tricuspide (TAPSE), velocità sistolica anulare tricuspide (S'), deformazione longitudinale della parete libera del ventricolo destro (se possibile), diametro della vena cava inferiore e suo collasso durante l'inspirazione , liquido nella cavità pericardica (sì/no, volume insignificante/moderato/grave/tamponamento) e nelle cavità pleuriche.