Suuriannoksiset typpioksidin inhalaatiot keuhkokuumeen hoidossa

Päätutkija: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Osatutkijat: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenjeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

TUTKIMUKSEN RELEvanSSI Keuhkokuume on edelleen yksi yleisimmistä hengitystieinfektioista maailmanlaajuisesti. Yhteisön hankkima keuhkokuume (CAP) määritellään keuhkokuumeeksi, joka on hankittu sairaalan ulkopuolella tai diagnosoitu ensimmäisten 48 tunnin aikana sairaalahoidosta. Sairaalakeuhkokuume (NP) diagnosoidaan henkilöillä, joilla on sairauden oireita, jotka kehittyvät vähintään 48 tuntia potilaan sairaalahoidon jälkeen. Yleisimmät CAP:n aiheuttajat ovat S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza sekä virukset ja mikrobiyhdistykset. Viime vuosina CAP-patogeenien vastustuskyky aminopenisilliinien, kefalosporiinien ja makrolidien antibiooteille on lisääntynyt.

NP:n etiologisessa rakenteessa johtava rooli on gram-negatiivisilla mikro-organismeilla. Tärkeimmät patogeenit ovat Enterobacteriaceae-bakteerin (mukaan lukien Klebsiella pneumoniae ja E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa edustajat, joille on ominaista korkea vastustuskyky mikrobilääkkeille.

Ottaen huomioon keuhkokuumeen korkea esiintyvyys, mikro-organismien jatkuva lisääntyminen mikrobilääkkeiden vastustuskyvyssä, korkea kuolleisuus useille lääkkeille vastustuskykyisten bakteerien aiheuttamiin haittavaikutuksiin, uusien lääkkeiden kehittämisen puute, joiden antibakteerinen teho on todistettu, ja korkeat taloudelliset kustannukset hoidon aikana on kiireellisesti etsittävä vaihtoehtoisia tapoja tehostaa keuhkokuumeen hoitoa. Tästä näkökulmasta katsottuna inhaloitavien suurten typpioksidiannosten (iNO) lisääminen tavanomaiseen antibakteeriseen hoitoon vaikuttaa lupaavalta.

NO:n käytön positiiviset tulokset on todistettu keuhkoverenpainetautia, kroonista obstruktiivista keuhkosairautta, akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS) sairastavien potilaiden hoidossa sekä haavaprosessien hoidossa. Tällä molekyylillä on kuvattu sydäntä suojaava ja nefroprotektiivinen vaikutus. Viime vuosina on ilmestynyt tietoa iNO:n menestyksekkäästä käytöstä viruskeuhkokuumeen hoidossa, erityisesti vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän aiheuttaman koronavirus 2:n (SARS-CoV2) aiheuttamassa keuhkokuumeessa. Suuret typpioksidipitoisuudet aiheuttavat sytotoksisia, antibakteerisia, antiviraalisia ja sieniä torjuvia vaikutuksia.

iNO:n käyttö keuhkokuumeeseen on patogeneettisesti perusteltua. Sillä on selektiivinen verisuonia laajentava vaikutus keuhkojen verisuoniin ilman systeemistä vaikutusta hemodynamiikkaan. Vähentämällä verisuonten vastusta keuhkojen tuuletetuilla alueilla se parantaa ventilaation ja perfuusion suhdetta ja voi lisätä systeemistä hapetusta, vähentää keuhkoverenpainetautia ja oikean kammion toimintahäiriöitä sekä edistää aiemmin tuulettamattomien alveolien sisällyttämistä kaasunvaihtoon.

NO:n käyttö näyttää vieläkin perustellummalta keuhkokuumeen hoidossa potilailla, joille tehdään sydänleikkaus kardiopulmonaarisen ohitusleikkauksen (CPB) alla, koska heidän keuhkot ovat alttiina iskemialle ja reperfuusiovauriolle CPB:n aikana.

Viime vuosina on tullut yhä enemmän näyttöä siitä, että NO:n antimikrobisen vaikutuksen mekanismit eroavat nykyaikaisten perinteisten antibioottien mekanismista, mikä on olennaisinta monilääkeresistenttien bakteerien aiheuttamien infektioiden ja polymikrobisten infektioiden hoidossa.

NO:n antibakteerinen vaikutus annoksella 160 ppm (miljoonasosaa) ja enemmän on kuvattu useille mikro-organismeille. iNO:n käytön turvallisuus ihmisille annoksina 160-200 ppm 15-30 minuuttia 2-5 kertaa päivässä on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa Mycobacterium abscessus -bakteerilla, muissa monimutkaisissa kliinisissä tilanteissa, potilailla, joilla on kystinen fibroosi. raskaana oleville naisille ja vastasyntyneille. Toisin kuin NO:lle herkkiä bakteerikalvoja, epiteelisolujen ja fibroblastien kalvojen stabiilius ja sytolyysin puuttuminen altistettuna typpioksidille 200 ppm 3 kertaa päivässä osoitettiin kokeellisissa tutkimuksissa ja elävien ihmiskudosten soluilla.

ENSISIJAINEN TAVOITE Testaa hypoteesi, jonka mukaan suuriannoksisen inhaloitavan typpioksidihoidon lisäämisellä standardihoitoon on positiivinen vaikutus keuhkokuumeen kliiniseen kulumiseen sekä sydän- ja keuhkojärjestelmän rakenteeseen ja toimintaan.

TOISIJAISET TAVOITTEET

• Arvioida keuhkokuumeen paranemisaikaa pääryhmässä (iNO:lla) ja kontrolliryhmässä (ilman iNO:ta)
• Arvioida eroja akuutin faasin reaktanttien dynamiikassa pää- ja kontrolliryhmissä.
• Arvioida eroja keuhkojen röntgenkuvassa ja sen dynamiikassa pää- ja kontrolliryhmissä.
• Arvioida eroja keuhkojen toiminnallisen tilan muuttujissa ja niiden dynamiikassa spirometrian ja 6 minuutin kävelytestin perusteella hoidon vaikutuksen alaisena pää- ja kontrolliryhmissä.
• Tutkia sydämen rakenteellisen ja toiminnallisen tilan päämuuttujien dynamiikan eroja kaikukardiografian aikana pää- ja kontrolliryhmissä.

Tutkimuksen tehokkuutta arvioidaan "päätepisteen" käsitteellä.

Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma on keuhkokuumeen paraneminen. Termi "keuhkokuumeen ratkaiseminen" sisältää kolme kriteeriä: hapetusindeksin SpO2/hengitetyn hapen fraktio (FiO2) saavuttaminen >315; Hengitystiheys (RR) <20; antibakteerisen hoidon lopettaminen.

Toissijaisen sairaalan päätepisteet:

1. Ero systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän kestossa (kuume, leukosytoosi, valkosolujen (WBC) siirtyminen kohti kypsymättömiä soluja, kohonneet C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja prokalsitoniinin (PCT) tasot tutkimusryhmissä.
2. Ero hengitystuen kestossa tutkimusryhmissä.
3. Ero antibakteeristen hoito-ohjelmien vaihtotiheydessä tehottomuuden vuoksi verratuissa tutkimusryhmissä.
4. Ero potilaiden siirtotiheydessä ei-invasiiviseen ventilaatioon (NIV), mekaaniseen ventilaatioon tutkimusryhmissä.
5. Ero sepsiksen ja septisen shokin esiintyvyyden välillä molemmissa ryhmissä.
6. Ero happisaturaation alenemisen esiintymistiheydessä 72 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta alle 95 % alun perin normaalilla tasolla tai 3 % tai enemmän, kun taso alun perin väheni pää- ja kontrolliryhmässä.
7. Ero negatiivisen tietokonetomografian (CT) dynamiikassa 72 tunnin hoidon jälkeen tutkimusryhmissä.
8. Ero oikean eteisen ja kammion tilavuusindeksin nousun ja/tai kolmikulmaisen regurgitaation huippunopeuden ja/tai oikean kammion supistumistoiminnan heikkenemisen esiintymistiheydessä 72 tunnin hoidon jälkeen ja keuhkokuumeen parantuessa ryhmissä
9. Kuljetun matkan ero 6 minuutin kävelytestin (6MWT) mukaan pää- ja kontrolliryhmän keuhkokuumeen erottumisessa.
10. Ero hengityshäiriöiden kehittymisen esiintymistiheydessä ja vaikeusasteessa spirometrian aikana keuhkokuumeen parantuessa pää- ja kontrolliryhmissä.
11. Erot pisteissä EQ-5D-5L elämänlaatukyselyn mukaan pää- ja kontrolliryhmissä.
12. Keuhkokuumeen tai sen komplikaatioiden (sepsis, monielinten vajaatoiminta, akuutti hengitysvajaus) aiheuttaman kuolleisuuden prosentuaalinen ero vertailuryhmissä.

Tutkimukseen osallistuvat potilaat, joille tehtiin sydänleikkaus CPB:n alla ja joiden NP on diagnosoitu leikkauksen jälkeisellä jaksolla, sekä potilaita, jotka ovat sairaalahoidossa CAP:n vuoksi. Potilaat satunnaistetaan 4 ryhmään:

Osaprojekti NO-PNEUMONIA-NP Ryhmä 1, pääryhmä, n=50 Standardi antibakteerinen hoito + NO 200 ppm 3 kertaa päivässä 30 minuuttia Ryhmä 2, kontrolliryhmä, n=50, Standardi antibakteerinen hoito Osaprojekti NO-PNEUMONIA-CAP Ryhmä 3 , pääryhmä, n=50 Standardi antibakteerinen hoito + NO 200 ppm 3 kertaa päivässä 30 minuuttia Ryhmä 4, kontrolliryhmä, n=50 Standardi antibakteerinen hoito. Käytetään erikoislaitetta, joka syntetisoi typpioksidia ilmakehän ilmasta suoraan hoidon aikana. Tekniikka perustuu ilmakehän typen hapetusprosessiin epätasapainoisessa kaasupurkausplasmassa, ja sille on tunnusomaista korkea toimintatarkkuus ja vakaa NO-pitoisuuden ylläpito hengitysseoksessa.

KLIINISEN TEHOKKUUDEN ARVIOINTI Kliinistä tehokkuutta arvioidaan päivittäin rekisteröimällä tiedot kontrollipisteissä (keuhkokuumeen kehittymispäivä, 72 tuntia taudin alkamisesta, keuhkokuumeen paraneminen) lämpötilakäyrän dynamiikan, happisaturaation (SpO2) mukaan. ), hengitystiheys, hapetusindeksi SpO2∕FiO2, elämänlaadun arviointi eurooppalaisen Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L) -kyselylomakkeen mukaan.

LABORATORIOARVIOINTI Laboratorion tehokkuutta arvioidaan perifeerisen veren leukosyyttitasojen, veren siirtymän merkityksen leukosyyttikaavassa, CRP:n, PCT:n dynamiikan (seulonta, 72 tuntia taudin alkamisesta, keuhkokuumeen paraneminen) perusteella.

VÄLINEIDEN TEHOKKUUDEN ARVIOINTI

1. Kuljettu matka 6 minuutin kävelytestin aikana sinä päivänä, jona keuhkokuume parani.
2. Spirometria suoritetaan seulontapäivänä ja keuhkokuumeen paranemispäivänä, ja se sisältää vitaalikapasiteetin, pakotetun vitaalikapasiteetin, pakotetun uloshengityksen tilavuuden arvioinnin sekunnissa, uloshengityksen huippuvirtauksen, pakotetun uloshengityksen virtauksen 25 %:lla pakotetusta vitaalikapasiteetista ( FVC), pakotettu uloshengitysvirtaus 50 % FVC:stä, pakotettu uloshengitysvirtaus 75 % FVC:stä.
3. Rintakehän CT-skannaus seulontapäivänä, 72 tunnin kuluttua ja keuhkokuumeen paranemispäivänä, jossa määritetään lokalisointi ja konsolidaation koko, pohjalasin opasiteetin sijainti ja koko, ilmabronkogrammit (kyllä/ei), hemodynaamiset poikkeavuudet ( kyllä/ei), nestetilavuus keuhkopussin onteloissa.
4. Sydämen ultraääni suoritetaan seulontapäivänä, 72 tuntia myöhemmin, ja keuhkokuumeen paranemispäivänä, ja se sisältää loppudiastolisen, loppusystolisen tilavuusindeksin ja vasemman kammion ejektiofraktion, oikean kammion antero-posteriorin halkaisijan, oikean kammion murtoalueen muutos, kolmikulmaisen regurgitaation nopeus, kolmikuspidaalisen rengastason systolinen ekskursio (TAPSE) , kolmikulmainen rengasmainen systolinen nopeus (S'), oikean kammion vapaan seinämän pituussuuntainen jännitys (jos mahdollista), alemman onttolaskimon halkaisija ja sen romahdus sisäänhengityksen aikana , nestettä perikardiaalisessa ontelossa (kyllä/ei, tilavuus merkityksetön/kohtalainen/vakava/tamponadi) ja keuhkopussin ontelot.