IDH2 変異を有する副鼻腔および頭蓋底悪性腫瘍に対するエナシデニブ

• 包含基準:
• 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性のSNUC、ONB、LCNEC、SNAC、およびCSで、体細胞（腫瘍）IDH2変異R140またはR172が確認されている。 原発腫瘍は副鼻腔および/または頭蓋底に位置している必要があります。
• 局所的に進行した疾患は、治癒の可能性がある手術/放射線療法を受けられないものであってはなりません。
• 再発または転移性環境で投与された以前の全身療法後に再発または進行したことが必要です。 過去に受けた全身療法は何回でも許可されます。
• RECIST 1.1 による測定可能な疾患。 以前に照射された領域の病変は、放射線療法中または放射線療法後に進行していることが証明されている場合、測定可能であるとみなされます。
• 年齢は 18 歳以上。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-2

• 以下に定義されている臓器および骨髄の適切な機能:

  • ヘモグロビン >=9 g/dL (PRBC 輸血は許可)
  • 絶対好中球数 (ANC) >=1,000/mcL
  • 血小板 >=75,000/mcL
  • 総ビリルビン <= 1.5 X 制度上の正常上限値 (iULN) (ギルバート症候群または UGT1A1 遺伝子変異の存在下では <= 3X)
  • AST/ALT <=1.5 X iULN (肝臓転移の場合は <=2.5 X iULN)
  • 血清クレアチニン <=1.5 X iULN

または

-- 血清クレアチニンレベルが 1.5 X iULN 以下の被験者の Cockroft-Gault GFR 推定によるクレアチニンクリアランス >=40 mL/min

• 治療を受けた脳または中枢神経系転移のある参加者は、CNS を対象とした治療後少なくとも 4 週間後の追跡脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格となります。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の参加者は、登録時にCD4数が1立方ミリメートルあたり200個以上で、安定した抗レトロウイルス療法を少なくとも4週間受けており、治療前12か月以内に日和見感染症やキャッスルマン病の報告がないことが条件となります。
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある参加者は、抑制療法が必要な場合には、抑制療法で検出できないHBVウイルス量を有している必要があります。
• HCV 感染の証拠がある参加者は、検出不可能なウイルス量を持っている必要があります。
• 生殖能力のある女性（WORP*）および生殖能力のある女性パートナーを持つ男性は、研究期間中およびエナシデニブの最後の投与後少なくとも2か月間、性交を控えるか、非常に効果的な避妊方法を1つ使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法は、以下のいずれかです。 ホルモン避妊（経口避妊薬、膣内避妊リング、経皮パッチ、注射、インプラントなど）。子宮内避妊器具 (IUD);卵管結紮。または精管切除術を受けたパートナー。
• 母乳育児中または母乳育児を計画している参加者は、治験治療中および最後の投与後少なくとも 2 か月間は母乳育児を中止または延期することに同意する必要があります。
• 参加者の理解力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 研究目的で血液サンプルを提供し、腫瘍の生検を受ける意欲があること。 参加者は生検が免除される場合があります。
• 参加者は、「NIDCD 臨床プロトコルのための生体試料の調達」と題されたコンパニオンプロトコル研究 #18-DC-0051 に共同登録する必要があります。 この研究については、研究参加者から別途インフォームドコンセントが得られます。

• ONB の参加者は、「嗅覚神経芽腫を持つ小児および成人の自然史研究」と題されたコンパニオン プロトコル #21-C-0009 に同時登録する必要があります。 この研究については、研究参加者から別途インフォームドコンセントが得られます。

  • WORP：初経を経験し、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または閉経後ではない女性（外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経。50歳未満の場合は閉経後の範囲で卵胞刺激ホルモンFSHが必要）

除外基準:

• IDH1/2阻害剤による治療歴がある。
• -最初の治療投与前の3週間または5半減期以内の他の治験薬の使用。
• 最初の治療投与前3週間以内の全身性抗がん剤治療。 治療に関連した残留毒性はすべて解決されているか、最小限である必要があり、安全上のリスクを構成してはなりません。 注: ビスホスホネートとデノスマブは許可されている薬剤です。
• 最初の治療投与前の 4 週間以内に広範囲放射線療法を行っている。 治療に関連した残留毒性はすべて解決されているか（口腔乾燥症を除く）、最小限であり、安全上のリスクを構成してはなりません。
• 最初の治療投与前2週間以内に大手術を受けた場合。 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。 低侵襲処置が許可されています。
• 新規または進行性（活動性）脳転移または軟髄膜疾患を患っている参加者。
• -エナシデニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 最初の治療投与前の2週間以内に、一般的な健康サポートまたは研究対象の疾患の治療を目的とした植物製剤（ハーブサプリメントや伝統的な漢方薬など）による治療。
• 治療範囲が狭い以下の感受性チトクロム P450 (CYP) 基質薬を服用している参加者は、登録前に他の薬剤に変更できない限り、研究から除外されます: ワルファリン、フェニトイン (CYP2C9)、S-メフェニトイン (CYP2C19)、チオリダジン(CYP2D6)、テオフィリンおよびチザニジン (CYP1A2)。 除外薬剤は、治験薬の最初の投与前の3週間または5半減期（いずれか短い方）以内に投与すべきではありません。 医学的に必要な場合は、他の CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、および CYP1A2 基質を同時に投与することもできます。
• P-糖タンパク質（P-gp）、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、OAT1、OATP1B1、OATP1B3、およびOCT2の感受性基質を服用している参加者は、基質薬剤の添付文書に従って用量を変更できない限り、研究から除外されるべきである。基質（該当する場合）と有害事象は、同時投与中に注意深く監視できます。 あるいは、登録前に参加者を他の薬剤に変更することもできます。 除外薬剤は、最初の治験薬投与前の 3 週間または 5 半減期（いずれか短い方）以内に投与すべきではありません。
• QT間隔を延長することが知られている薬剤を服用している参加者は、研究治療前の少なくとも5半減期に他の薬剤に移行できない場合を除きます。 同等の薬剤が入手できない場合、QTc は注意深く監視されます

• 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患:

  • 脳血管障害/脳卒中（登録前3か月以内）、
  • コントロールされていない高血圧（収縮期血圧 > 180 mmHg または拡張期血圧 > 100 mmHg）
  • 急性冠症候群（登録前6か月未満の心筋梗塞、不安定狭心症を含む）、
  • 症候性うっ血性心不全
  • レート補正された QT (フリデリシア式 [QTcF] を使用した QTc) >450 ミリ秒
  • 重度の/制御不能な心室性不整脈
• 既知の短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与された薬物の胃腸吸収を制限するその他の症状。
• 非経口抗生物質による治療を必要とする活動性感染症。
• -以下を除く、登録前3年以内の二次悪性腫瘍の病歴：適切に治療された局所性基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、表在性膀胱癌、適切に治療された他の局所性悪性腫瘍、または積極的な全身治療を必要としない悪性腫瘍治療（例、低リスク CLL）。
• 参加者の妊娠
• 制御されていない併発疾患（精神疾患を含む）または社会的状況により、結果の解釈が制限されたり、参加者のリスクが増大したりする可能性があります。