Enasidenib en tumores malignos sinonasales y de base del cráneo con mutación IDH2

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• SNUC, ONB, LCNEC, SNAC y CS localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente o citológicamente con mutaciones somáticas (tumores) documentadas en IDH2 R140 o R172. Los tumores primarios deben localizarse en la cavidad nasosinusal y/o en la base del cráneo.
• La enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de cirugía/radioterapia potencialmente curativa.
• Debe haber recurrido o progresado después de una terapia sistémica previa administrada en un entorno recurrente o metastásico. Se permite cualquier número de terapias sistémicas previas.
• Enfermedad medible, según RECIST 1.1. Las lesiones en un campo previamente irradiado se consideran mensurables si se ha demostrado que progresan durante o después de la radioterapia.
• Edad >=18 años.
• Estado funcional ECOG 0-2

• Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • hemoglobina >=9 g/dL (se permite transfusión de GRBC)
  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000/mcL
  • plaquetas >=75.000/mcL
  • Bilirrubina total <= 1,5 X límite superior normal institucional (iLSN) (<=3X en presencia de síndrome de Gilbert o una mutación del gen UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 X iLSN (<=2,5 X iLSN si hay metástasis hepática)
  • Creatinina sérica <=1,5 X iLSN

O

--Aclaramiento de creatinina >=40 ml/min según la estimación de TFG de Cockroft-Gault para sujetos con niveles de creatinina sérica <=1,5 X iLSN

• Los participantes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de progresión.
• Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber reportado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman dentro de los 12 meses anteriores al tratamiento.
• Los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB que sea indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con evidencia de infección por VHC deben tener una carga viral indetectable.
• Las mujeres en edad fértil (WORP*) y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 2 meses después de la última dosis de enasidenib. Una forma muy eficaz de anticoncepción es una de las siguientes: anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas orales, anillo intravaginal, parche transdérmico, inyección, implante); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas; o una pareja con una vasectomía.
• Las participantes que estén amamantando o planeen amamantar deben aceptar suspender o posponer la lactancia mientras estén en terapia del estudio y durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Capacidad del participante para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre y someterse a una biopsia del tumor con fines de investigación. Los participantes pueden estar exentos de la biopsia.
• Los participantes deben inscribirse conjuntamente en el estudio de protocolo complementario n.° 18-DC-0051 titulado Adquisición de muestras biológicas para protocolos clínicos del NIDCD. Se obtendrá un consentimiento informado por separado de los participantes del estudio para este estudio.

• Los participantes con ONB deben inscribirse conjuntamente en el protocolo complementario n.º 21-C-0009 titulado Un estudio de historia natural de niños y adultos con neuroblastoma olfativo. Se obtendrá un consentimiento informado por separado de los participantes del estudio para este estudio.

  • WORP: cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y no haya tenido histerectomía u ooforectomía bilateral o que no sea posmenopáusica (amenorreica 12 meses o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos; si <50 años necesita hormona folículo estimulante FSH en el rango posmenopáusico)

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Tratamiento previo con inhibidor de IDH1/2.
• Uso de otros agentes en investigación dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias anteriores a la administración del primer tratamiento.
• Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento. Todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento deben haberse resuelto o ser mínimas y no constituir un riesgo para la seguridad. Nota: Los bifosfonatos y el denosumab son medicamentos permitidos.
• Radioterapia de campo grande dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento. Todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento deben haberse resuelto (excepto la xerostomía) o ser mínimas y no constituir un riesgo para la seguridad.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento. Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio. Se permiten procedimientos mínimamente invasivos.
• Participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (activas) o enfermedad leptomeníngea.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a enasidenib.
• Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o al tratamiento de la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento.
• Los participantes que toman los siguientes medicamentos sustrato sensibles del citocromo P450 (CYP) que tienen un rango terapéutico estrecho quedan excluidos del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de inscribirse: warfarina, fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina. (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2). Los medicamentos excluidos no deben administrarse dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Se pueden administrar simultáneamente otros sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP1A2 si es médicamente necesario.
• Los participantes que toman sustratos sensibles de glicoproteína P (P-gp), proteína resistente al cáncer de mama (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 y OCT2 deben ser excluidos del estudio a menos que la medicación del sustrato pueda modificarse en dosis de acuerdo con el prospecto de el sustrato (si corresponde) y los eventos adversos se pueden monitorear de cerca durante la administración concurrente. Alternativamente, los participantes pueden ser transferidos a otros medicamentos antes de inscribirse. Los medicamentos excluidos no deben administrarse dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera medicación del estudio.
• Participantes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que el participante pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 vidas medias antes del tratamiento del estudio. Si no se dispone de medicación equivalente, se controlará estrechamente el QTc.

• Función cardiovascular deteriorada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • accidente vascular cerebral/ictus (<3 meses antes de la inscripción),
  • hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg)
  • síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio <6 meses antes de la inscripción, angina inestable),
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • QT con frecuencia corregida (QTc usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) >450 ms
  • Arritmia ventricular grave/incontrolada
• Se conoce síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión de la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
• Infección activa que requiere tratamiento con antibióticos parenterales.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, excepto los siguientes: cáncer de piel escamoso o de células basales localizado adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga superficial, otra neoplasia maligna localizada que haya sido tratada adecuadamente o una neoplasia maligna que no requiera tratamiento sistémico activo. tratamiento (p. ej., LLC de bajo riesgo).
• Embarazo participante
• Enfermedades intercurrentes no controladas (incluidas las psiquiátricas) o situaciones sociales que pueden limitar la interpretación de los resultados o aumentar el riesgo para el participante: