Énasidenib dans les tumeurs malignes de la base du crâne et de la base du crâne mutées par IDH2

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• SNUC, ONB, LCNEC, SNAC et CS localement avancés ou métastatiques confirmés histologiquement ou cytologiquement avec des mutations somatiques (tumorales) IDH2 R140 ou R172 documentées. Les tumeurs primitives doivent être localisées dans la cavité nasosinusienne et/ou à la base du crâne.
• Une maladie localement avancée ne doit pas se prêter à une chirurgie/radiothérapie potentiellement curative.
• Doit avoir récidivé ou progressé après un traitement systémique antérieur administré dans un contexte récurrent ou métastatique. N'importe quel nombre de thérapies systémiques antérieures est autorisé.
• Maladie mesurable, selon RECIST 1.1. Les lésions dans un champ préalablement irradié sont considérées comme mesurables s'il a été démontré qu'elles progressent pendant ou après la radiothérapie.
• Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-2

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • hémoglobine >=9 g/dL (transfusion de PRBC autorisée)
  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1 000/mcL
  • plaquettes >=75 000/mcL
  • bilirubine totale <= 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (iULN) (<= 3X en présence du syndrome de Gilbert ou d'une mutation du gène UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN si métastase hépatique)
  • Créatinine sérique <= 1,5 X iULN

OU

--Clairation de la créatinine >=40 mL/min par estimation Cockroft-Gault GFR pour les sujets présentant des taux de créatinine sérique <=1,5 X iULN

• Les participants présentant des métastases traitées au cerveau ou au système nerveux central sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après au moins 4 semaines après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucun signe de progression.
• Les participants positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent avoir un nombre de CD4 >= 200 cellules par millimètre cube au moment de l'inscription, suivre un traitement antirétroviral stable pendant au moins 4 semaines et n'avoir aucune infection opportuniste ou maladie de Castleman signalée dans les 12 mois précédant le traitement.
• Les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent avoir une charge virale du VHB indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants présentant des signes d'infection par le VHC doivent avoir une charge virale indétectable.
• Les femmes en âge de procréer (WORP*) et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel ou d'utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 2 mois après la dernière dose d'enasidenib. Une forme de contraception très efficace est l’une des méthodes suivantes : la contraception hormonale (p. ex. pilule contraceptive orale, anneau intravaginal, dispositif transdermique, injection, implant) ; dispositif intra-utérin (DIU); ligature des trompes; ou un partenaire ayant subi une vasectomie.
• Les participantes qui allaitent ou envisagent d'allaiter doivent accepter d'interrompre/reporter l'allaitement pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Volonté de fournir des échantillons de sang et de subir une biopsie de la tumeur à des fins de recherche. Les participants peuvent être exemptés de biopsie.
• Les participants doivent co-s'inscrire à l'étude de protocole complémentaire n° 18-DC-0051 intitulée Approvisionnement en échantillons biologiques pour les protocoles cliniques NIDCD. Un consentement éclairé distinct sera obtenu des participants à l'étude pour cette étude.

• Les participants d'ONB doivent co-inscrire au protocole complémentaire n° 21-C-0009 intitulé Une étude d'histoire naturelle des enfants et des adultes atteints de neuroblastome olfactif. Un consentement éclairé distinct sera obtenu des participants à l'étude pour cette étude.

  • WORP : toute femme ayant eu des règles et n'ayant pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou n'étant pas ménopausée (aménorrhéique 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; si les femmes de moins de 50 ans ont besoin de l'hormone folliculo-stimulante FSH dans la fourchette post-ménopausique)

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Traitement préalable avec un inhibiteur IDH1/2.
• Utilisation d'autres agents expérimentaux dans les 3 semaines ou 5 demi-vies précédant la première administration du traitement.
• Traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant la première administration du traitement. Toutes les toxicités résiduelles liées au traitement doivent avoir disparu ou être minimes et ne pas constituer un risque pour la sécurité. Remarque : les bisphosphonates et le dénosumab sont des médicaments autorisés.
• Radiothérapie à grand champ dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement. Toutes les toxicités résiduelles liées au traitement doivent être résolues (sauf xérostomie) ou être minimes et ne pas constituer un risque pour la sécurité.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude. Les procédures mini-invasives sont autorisées.
• Participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (actives) ou une maladie leptoméningée.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'enasidenib.
• Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien général de la santé ou au traitement de la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement.
• Les participants prenant les médicaments substrats sensibles du cytochrome P450 (CYP) suivants qui ont une plage thérapeutique étroite sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription : warfarine, phénytoïne (CYP2C9), S-méphénytoïne (CYP2C19), thioridazine. (CYP2D6), théophylline et tizanidine (CYP1A2). Les médicaments exclus ne doivent pas être administrés dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude. D'autres substrats du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP1A2 peuvent être administrés simultanément si cela est médicalement nécessaire.
• Les participants prenant des substrats sensibles de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP), de l'OAT1, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de l'OCT2 doivent être exclus de l'étude à moins que la dose du médicament substrat puisse être modifiée conformément à la notice de le substrat (le cas échéant) et les événements indésirables peuvent être étroitement surveillés pendant l'administration concomitante. Alternativement, les participants peuvent être transférés vers d'autres médicaments avant de s'inscrire. Les médicaments exclus ne doivent pas être administrés dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) précédant le premier médicament à l'étude.
• Les participants prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, à moins que le participant puisse être transféré à d'autres médicaments au moins 5 demi-vies avant le traitement de l'étude. Si un médicament équivalent n'est pas disponible, l'intervalle QTc sera étroitement surveillé

• Insuffisance de la fonction cardiovasculaire ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, sans toutefois s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 3 mois avant l'inscription),
  • hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
  • syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription, angine instable),
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • QT corrigé en fréquence (QTc selon la formule de Fridericia [QTcF]) > 450 ms
  • Arythmie ventriculaire sévère/incontrôlée
• Syndrome de l'intestin court connu, gastroparésie ou autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
• Infection active nécessitant un traitement par antibiotiques parentéraux.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer basocellulaire ou épidermoïde cutané localisé correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, autre tumeur maligne localisée qui a été correctement traitée ou tumeur maligne qui ne nécessite pas de traitement systémique actif. traitement (par ex. LLC à faible risque).
• Grossesse des participantes
• Maladie intercurrente non contrôlée (y compris psychiatrique) ou situations sociales, pouvant limiter l'interprétation des résultats ou augmenter le risque pour le participant :