Enasidenib i IDH2-muterade maligna sinonasala och skallbastumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande SNUC, ONB, LCNEC, SNAC och CS med dokumenterade somatiska (tumör) IDH2-mutationer R140 eller R172. Primära tumörer måste lokaliseras i sinonasalhålan och/eller skallbasen.
• Lokalt avancerad sjukdom får inte vara mottaglig för potentiellt botande kirurgi/strålbehandling.
• Måste ha återkommit eller utvecklats efter tidigare systemisk behandling som administrerats i återkommande eller metastaserande miljö. Valfritt antal tidigare systemiska terapier är tillåtna.
• Mätbar sjukdom, per RECIST 1.1. Lesioner i ett tidigare bestrålat fält anses mätbara om de har visats utvecklas under eller efter strålbehandling.
• Ålder >=18 år.
• ECOG-prestandastatus 0-2

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • hemoglobin >=9 g/dL (PRBC-transfusion tillåten)
  • absolut neutrofilantal (ANC) >=1 000/mcL
  • blodplättar >=75 000/mcL
  • total bilirubin <= 1,5 X institutionell övre normalgräns (iULN) (<=3X i närvaro av Gilberts syndrom eller en UGT1A1-genmutation)
  • ASAT/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN om levermetastaser)
  • Serumkreatinin <=1,5 X iULN

ELLER

--Kreatininclearance >=40 ml/min med Cockroft-Gault GFR-uppskattning för försökspersoner med serumkreatininnivåer <=1,5 X iULN

• Deltagare med behandlade metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter minst 4 veckor efter CNS-riktad terapi inte visar några tecken på progression.
• Deltagare som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) måste ha ett CD4-antal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före behandling.
• Deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste ha HBV-virusmängd som inte går att upptäcka vid suppressiv terapi, om så är indicerat.
• Deltagare med tecken på HCV-infektion måste ha en virusmängd som inte går att upptäcka.
• Kvinnor med reproduktionspotential (WORP*) och män med kvinnliga partners med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och i minst 2 månader efter den sista dosen av enasidenib. En mycket effektiv form av preventivmedel är en av följande: hormonella preventivmedel (t.ex. p-piller, intravaginal ring, depotplåster, injektion, implantat); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi.
• Deltagare som ammar eller planerar att amma måste gå med på att avbryta/skjuta upp amningen under studiebehandling och i minst 2 månader efter den sista dosen.
• Deltagarens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Vilja att lämna blodprover och genomgå biopsi av tumör i forskningssyfte. Deltagare kan befrias från biopsi.
• Deltagare måste samregistrera sig i den kompletterande protokollstudien #18-DC-0051 med titeln Biospecimen procurement for NIDCD clinical protocols. Ett separat informerat samtycke kommer att erhållas från studiedeltagare för denna studie.

• Deltagare med ONB måste samregistrera sig i kompletterande protokoll #21-C-0009 med titeln A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma. Ett separat informerat samtycke kommer att erhållas från studiedeltagare för denna studie.

  • WORP: varje kvinna som har upplevt menarken och inte har genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller inte är postmenopausal (amenorroisk 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling; om <50 år gammal behöver follikelstimulerande hormon FSH i postmenopausal intervall)

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Tidigare behandling med IDH1/2-hämmare.
• Användning av andra prövningsmedel inom 3 veckor eller 5 halveringstider före första behandlingsadministrering.
• Systemisk anticancerbehandling inom 3 veckor före första behandlingsadministrering. Alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit eller vara minimala och inte utgöra en säkerhetsrisk. Obs: Bisfosfonater och denosumab är tillåtna läkemedel.
• Storfältsstrålbehandling inom 4 veckor före första behandlingsadministrering. Alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit (förutom xerostomi) eller vara minimala och inte utgöra en säkerhetsrisk.
• Större operation inom 2 veckor före första behandlingsadministrering. Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas. Minimalt invasiva ingrepp är tillåtna.
• Deltagare med nya eller progressiva (aktiva) hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som enasidenib.
• Behandling med botaniska preparat (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) avsedda för allmänt hälsostöd eller för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor före första behandlingen.
• Deltagare som tar följande känsliga cytokrom P450 (CYP) substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall utesluts från studien såvida de inte kan överföras till andra läkemedel innan de registreras: warfarin, fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin och tizanidin (CYP1A2). Uteslutna läkemedel bör inte ges inom 3 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet. Andra CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- och CYP1A2-substrat kan ges samtidigt om det är medicinskt nödvändigt.
• Deltagare som tar känsliga substrat av P-glykoprotein (P-gp), bröstcancerresistent protein (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 och OCT2 bör uteslutas från studien om inte substratläkemedlet kan dosmodifieras enligt bipacksedeln till substratet (om tillämpligt) och biverkningar kan övervakas noggrant under samtidig administrering. Alternativt kan deltagare överföras till andra mediciner innan de anmäler sig. Uteslutna läkemedel bör inte ges inom 3 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första studiemedicineringen.
• Deltagare som tar mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet om inte deltagaren kan överföras till andra mediciner minst 5 halveringstider före studiebehandling. Om motsvarande medicinering inte finns tillgänglig kommer QTc att övervakas noggrant

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • cerebral vaskulär olycka/stroke (< 3 månader före inskrivning),
  • okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
  • akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt < 6 månader före inskrivning, instabil angina),
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Frekvenskorrigerad QT (QTc med Fridericia-formel [QTcF]) >450 ms
  • Svår/okontrollerad ventrikulär arytmi
• Känt korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intaget av gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
• Aktiv infektion som kräver behandling med parenterala antibiotika.
• Historik av andra malignitet inom 3 år före inskrivningen med undantag för följande: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer, annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. lågrisk-KLL).
• Deltagares graviditet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom (inklusive psykiatriska) eller sociala situationer, som kan begränsa tolkningen av resultat eller öka risken för deltagaren: