Энасидениб при злокачественных опухолях придаточных пазух носа и основания черепа с мутацией IDH2

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические SNUC, ONB, LCNEC, SNAC и CS с документально подтвержденными соматическими (опухолевыми) мутациями IDH2 R140 или R172. Первичные опухоли должны располагаться в придаточной полости и/или основании черепа.
• Местно-распространенное заболевание не должно поддаваться потенциально излечивающему хирургическому вмешательству/лучевой терапии.
• Должен иметь место рецидив или прогрессирование после предшествующей системной терапии, проводимой в случае рецидива или метастатического поражения. Разрешено любое количество предшествующих системных терапий.
• Измеримое заболевание, согласно RECIST 1.1. Поражения в ранее облученном поле считаются измеримыми, если было продемонстрировано их прогрессирование во время или после лучевой терапии.
• Возраст >=18 лет.
• Статус производительности ECOG 0-2

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • гемоглобин >=9 г/дл (разрешено переливание PRBC)
  • абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1000/мкл
  • тромбоциты >=75 000/мкл
  • общий билирубин <= 1,5 X институциональная верхняя граница нормы (iULN) (<= 3 X при наличии синдрома Гилберта или мутации гена UGT1A1)
  • АСТ/АЛТ <= 1,5 X iULN (<= 2,5 X iULN при метастазах в печень)
  • Сывороточный креатинин <= 1,5 X iULN

ИЛИ

--Клиренс креатинина >=40 мл/мин по оценке СКФ Кокрофта-Голта для субъектов с уровнем креатинина в сыворотке <=1,5 X iULN

• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг или центральную нервную систему имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга, по крайней мере, через 4 недели после терапии, направленной на ЦНС, не выявила признаков прогрессирования.
• Участники с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр на момент включения, проходить стабильную антиретровирусную терапию в течение как минимум 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до начала лечения.
• Участники с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) должны иметь вирусную нагрузку HBV, которая не обнаруживается при супрессивной терапии, если она показана.
• Участники с признаками инфекции ВГС должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку.
• Женщины репродуктивного потенциала (WORP*) и мужчины, имеющие партнеров-женщин репродуктивного потенциала, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы энасидениба. Высокоэффективной формой контрацепции является одна из следующих: гормональная контрацепция (например, пероральные противозачаточные таблетки, интравагинальное кольцо, трансдермальный пластырь, инъекция, имплантат); внутриматочная спираль (ВМС); перевязка маточных труб; или партнер, перенесший вазэктомию.
• Участники, которые кормят грудью или планируют кормить грудью, должны согласиться прекратить/отложить грудное вскармливание во время прохождения исследуемой терапии и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы.
• Способность участника понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Готовность предоставить образцы крови и пройти биопсию опухоли в исследовательских целях. Участники могут быть освобождены от биопсии.
• Участники должны одновременно зарегистрироваться в исследовании сопутствующего протокола № 18-DC-0051 под названием «Закупка биообразцов для клинических протоколов NIDCD». Для участия в этом исследовании от участников исследования будет получено отдельное информированное согласие.

• Участники с ONB должны принять участие в дополнительном протоколе № 21-C-0009, озаглавленном «Исследование естественной истории детей и взрослых с обонятельной нейробластомой». Для участия в этом исследовании от участников исследования будет получено отдельное информированное согласие.

  • WORP: любая женщина, которая пережила менархе и не перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или не находится в постменопаузе (аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения; если <50 лет необходим фолликулостимулирующий гормон ФСГ в постменопаузальном диапазоне)

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Предыдущее лечение ингибитором IDH1/2.
• Использование других исследуемых агентов в течение 3 недель или 5 периодов полураспада до первого применения препарата.
• Системное противораковое лечение в течение 3 недель до первого применения препарата. Все остаточные проявления токсичности, связанные с лечением, должны исчезнуть или быть минимальными и не представлять риска для безопасности. Примечание. Бисфосфонаты и деносумаб являются разрешенными препаратами.
• Лучевая терапия большого поля в течение 4 недель до первого лечения. Все остаточные проявления токсичности, связанные с лечением, должны исчезнуть (кроме ксеростомии) или быть минимальными и не представлять риска для безопасности.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до первого применения лечения. Если участник перенес серьезную операцию, он должен был адекватно восстановиться после токсичности и/или осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения. Разрешены малоинвазивные процедуры.
• Участники с новыми или прогрессирующими (активными) метастазами в головной мозг или лептоменингеальным заболеванием.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энасиденибом.
• Лечение растительными препаратами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общего поддержания здоровья или лечения исследуемого заболевания, в течение 2 недель до первого лечения.
• Участники, принимающие следующие чувствительные препараты-субстраты цитохрома P450 (CYP), имеющие узкий терапевтический диапазон, исключаются из исследования, если только до включения их нельзя перевести на другие лекарства: варфарин, фенитоин (CYP2C9), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин. (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2). Исключенные препараты не следует назначать в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы исследуемого препарата. При наличии медицинской необходимости одновременно можно назначать другие субстраты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP1A2.
• Участники, принимающие чувствительные субстраты P-гликопротеина (P-gp), белка, устойчивого к раку молочной железы (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2, должны быть исключены из исследования, если только дозу препарата-субстрата нельзя изменить в соответствии с вкладышем в упаковку. субстрат (если применимо) и нежелательные явления можно тщательно отслеживать во время одновременного применения. В качестве альтернативы участники могут быть переведены на другие лекарства до регистрации. Исключенные препараты не следует назначать в течение 3 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до первого приема исследуемого препарата.
• Участники, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если участник не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полураспада до исследуемого лечения. Если эквивалентное лекарство недоступно, QTc будет тщательно контролироваться.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • нарушение мозгового кровообращения/инсульт (<3 месяцев до включения в исследование),
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
  • острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда < 6 месяцев до включения в исследование, нестабильную стенокардию),
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • QT с коррекцией по частоте (QTc по формуле Фридериции [QTcF]) >450 мс
  • Тяжелая/неконтролируемая желудочковая аритмия
• Известны синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, ограничивающие всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, вводимых перорально.
• Активная инфекция, требующая лечения парентеральными антибиотиками.
• В анамнезе второго злокачественного новообразования в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением следующих случаев: адекватно леченный локализованный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, другие локализованные злокачественные новообразования, прошедшие адекватное лечение, или злокачественные новообразования, не требующие активного системного лечения. лечение (например, ХЛЛ низкого риска).
• Беременность участницы
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание (в том числе психиатрическое) или социальные ситуации, которые могут ограничить интерпретацию результатов или повысить риск для участника: