Enasidenibe em tumores malignos nasossinusais e da base do crânio com mutação IDH2

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• SNUC, ONB, LCNEC, SNAC e CS localmente avançados ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente com mutações IDH2 somáticas (tumorais) documentadas R140 ou R172. Os tumores primários devem estar localizados na cavidade nasossinusal e/ou na base do crânio.
• A doença localmente avançada não deve ser passível de cirurgia/radioterapia potencialmente curativa.
• Deve ter recorrido ou progredido após terapia sistêmica anterior administrada no cenário recorrente ou metastático. Qualquer número de terapias sistêmicas anteriores é permitido.
• Doença mensurável, de acordo com RECIST 1.1. Lesões em um campo previamente irradiado são consideradas mensuráveis ​​se for demonstrado que progrediram durante ou após a radioterapia.
• Idade >=18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-2

• Função adequada de órgãos e medula conforme definido abaixo:

  • hemoglobina >=9 g/dL (transfusão de PRBC permitida)
  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1.000/mcL
  • plaquetas >=75.000/mcL
  • bilirrubina total <= 1,5 X limite superior institucional do normal (iULN) (<= 3X na presença de síndrome de Gilbert ou mutação do gene UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN se metástase hepática)
  • Creatinina sérica <=1,5 X iULN

OU

--Depuração de creatinina >=40 mL/min pela estimativa de TFG de Cockroft-Gault para indivíduos com níveis de creatinina sérica <=1,5 X iULN

• Os participantes com metástases cerebrais ou do sistema nervoso central tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC não mostrarem evidência de progressão.
• Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ter contagem de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico no momento da inscrição, estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas e não ter relatos de infecções oportunistas ou doença de Castleman nos 12 meses anteriores ao tratamento.
• Os participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter carga viral do HBV indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com evidência de infecção pelo HCV devem ter carga viral indetectável.
• Mulheres com potencial reprodutivo (WORP*) e homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 2 meses após a última dose de enasidenib. Uma forma de contracepção altamente eficaz é uma das seguintes: contracepção hormonal (por exemplo, pílulas contraceptivas orais, anel intravaginal, adesivo transdérmico, injeção, implante); dispositivo intrauterino (DIU); laqueadura tubária; ou um parceiro com vasectomia.
• Os participantes que estão amamentando ou planejam amamentar devem concordar em interromper/adiar a amamentação durante a terapia do estudo e por pelo menos 2 meses após a última dose.
• Capacidade do participante de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disponibilidade para fornecer amostras de sangue e submeter-se a biópsia de tumor para fins de pesquisa. Os participantes podem estar isentos de biópsia.
• Os participantes devem co-inscrever-se no estudo de protocolo complementar nº 18-DC-0051 intitulado Aquisição de bioespécimes para protocolos clínicos do NIDCD. Um consentimento informado separado será obtido dos participantes do estudo para este estudo.

• Os participantes com ONB devem co-inscrever-se no protocolo complementar nº 21-C-0009 intitulado Um Estudo de História Natural de Crianças e Adultos com Neuroblastoma Olfativo. Um consentimento informado separado será obtido dos participantes do estudo para este estudo.

  • WORP: qualquer mulher que teve menarca e não fez histerectomia ou ooforectomia bilateral ou não está na pós-menopausa (amenorreica 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; se <50 anos de idade precisa de hormônio folículo estimulante FSH na faixa pós-menopausa)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tratamento prévio com inibidor IDH1/2.
• Uso de outros agentes em investigação dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira administração do tratamento.
• Tratamento anticâncer sistêmico nas 3 semanas anteriores à primeira administração do tratamento. Todas as toxicidades residuais relacionadas com o tratamento devem ter sido resolvidas ou ser mínimas e não constituir um risco de segurança. Observação: bifosfonatos e denosumabe são medicamentos permitidos.
• Radioterapia de grande campo nas 4 semanas anteriores à primeira administração do tratamento. Todas as toxicidades residuais relacionadas com o tratamento devem ter sido resolvidas (exceto a xerostomia) ou ser mínimas e não constituir um risco de segurança.
• Cirurgia de grande porte 2 semanas antes da primeira administração do tratamento. Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Procedimentos minimamente invasivos são permitidos.
• Participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (ativas) ou doença leptomeníngea.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao enasidenib.
• Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral de saúde ou ao tratamento da doença em estudo nas 2 semanas anteriores à primeira administração do tratamento.
• Os participantes que tomam os seguintes medicamentos de substrato sensível do citocromo P450 (CYP) que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição: varfarina, fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2). Os medicamentos excluídos não devem ser administrados dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose da medicação do estudo. Outros substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2 podem ser administrados concomitantemente, se clinicamente necessário.
• Os participantes que tomam substratos sensíveis de glicoproteína P (P-gp), proteína resistente ao câncer de mama (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2 devem ser excluídos do estudo, a menos que o medicamento substrato possa ser modificado em dose de acordo com a bula do o substrato (se aplicável) e os eventos adversos podem ser monitorados de perto durante a administração concomitante. Como alternativa, os participantes podem ser transferidos para outros medicamentos antes de se inscreverem. Os medicamentos excluídos não devem ser administrados dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira medicação do estudo.
• Participantes que tomam medicamentos que prolongam o intervalo QT, a menos que o participante possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do tratamento do estudo. Se a medicação equivalente não estiver disponível, o QTc será monitorado de perto

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • acidente vascular cerebral / acidente vascular cerebral (<3 meses antes da inscrição),
  • hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
  • síndromes coronárias agudas (incluindo infarto do miocárdio <6 meses antes da inscrição, angina instável),
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • QT corrigido pela taxa (QTc usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) >450 mseg
  • Arritmia ventricular grave/não controlada
• Síndrome do intestino curto conhecida, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão de absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• Infecção ativa que requer tratamento com antibióticos parenterais.
• História de segunda malignidade nos 3 anos anteriores à inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele escamoso ou basocelular localizado tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ, câncer superficial de bexiga, outra malignidade localizada que foi tratada adequadamente ou malignidade que não requer atividade sistêmica ativa tratamento (por exemplo, LLC de baixo risco).
• Gravidez da participante
• Doença intercorrente não controlada (incluindo psiquiátrica) ou situações sociais, que podem limitar a interpretação dos resultados ou aumentar o risco para o participante: