Enasidenib i IDH2-muterte ondartede sinonasale og skullbase-svulster

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk SNUC, ONB, LCNEC, SNAC og CS med dokumenterte somatiske (tumor) IDH2-mutasjoner R140 eller R172. Primære svulster må lokaliseres i sinonasale hulrom og/eller hodeskallebasis.
• Lokalt avansert sykdom må ikke være mottakelig for potensielt kurativ kirurgi/strålebehandling.
• Må ha gjentatt eller progrediert etter tidligere systemisk terapi administrert i tilbakevendende eller metastatisk setting. Et hvilket som helst antall tidligere systemiske terapier er tillatt.
• Målbar sykdom, per RECIST 1.1. Lesjoner i et tidligere bestrålt felt anses som målbare hvis de har vist seg å utvikle seg under eller etter strålebehandling.
• Alder >=18 år.
• ECOG ytelsesstatus 0-2

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • hemoglobin >=9 g/dL (PRBC-transfusjon tillatt)
  • absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1000/mcL
  • blodplater >=75 000/mcL
  • total bilirubin <= 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (iULN) (<=3X i nærvær av Gilberts syndrom eller en UGT1A1-genmutasjon)
  • ASAT/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN hvis levermetastaser)
  • Serumkreatinin <=1,5 X iULN

ELLER

--Kreatininclearance >=40 ml/min ved Cockroft-Gault GFR-estimering for forsøkspersoner med serumkreatininnivåer <=1,5 X iULN

• Deltakere med behandlede hjerne- eller sentralnervesystemmetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter minst 4 uker etter CNS-rettet behandling ikke viser tegn på progresjon.
• Deltakere som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) må ha CD4-tall >= 200 celler per kubikkmillimeter ved registrering, være på stabil antiretroviral behandling i minst 4 uker og ikke ha rapportert opportunistiske infeksjoner eller Castlemans sykdom innen 12 måneder før behandling.
• Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må ha HBV-virusmengde som ikke kan påvises ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med tegn på HCV-infeksjon må ha virusmengde som ikke kan påvises.
• Kvinner med reproduktivt potensial (WORP*) og menn med kvinnelige partnere med reproduktivt potensial må godta å avstå fra samleie eller å bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 2 måneder etter siste dose enasidenib. En svært effektiv form for prevensjon er en av følgende: hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, intravaginal ring, depotplaster, injeksjon, implantat); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi.
• Deltakere som ammer eller planlegger å amme, må samtykke i å avbryte/utsette amming mens de er på studiebehandling og i minst 2 måneder etter siste dose.
• Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vilje til å gi blodprøver og gjennomgå biopsi av svulst for forskningsformål. Deltakere kan få fritak fra biopsi.
• Deltakere må melde seg på i følgeprotokollstudie #18-DC-0051 med tittelen Biospecimen anskaffelse for NIDCD kliniske protokoller. Et eget informert samtykke vil bli innhentet fra studiedeltakerne for denne studien.

• Deltakere med ONB må melde seg inn i ledsagerprotokoll #21-C-0009 med tittelen A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma. Et eget informert samtykke vil bli innhentet fra studiedeltakerne for denne studien.

  • WORP: enhver kvinne som har opplevd menarche og ikke har hatt hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke er postmenopausal (amenoréisk 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; hvis <50 år gammel trenger follikkelstimulerende hormon FSH i postmenopausal området)

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Tidligere behandling med IDH1/2-hemmer.
• Bruk av andre undersøkelsesmidler innen 3 uker eller 5 halveringstider før første behandlingsadministrering.
• Systemisk antikreftbehandling innen 3 uker før første behandlingsadministrering. Alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet eller være minimale og ikke utgjøre en sikkerhetsrisiko. Merk: Bisfosfonater og denosumab er tillatte medisiner.
• Storfeltsstrålebehandling innen 4 uker før første behandlingsadministrering. All gjenværende behandlingsrelatert toksisitet må ha forsvunnet (unntatt xerostomi) eller være minimal og ikke utgjøre en sikkerhetsrisiko.
• Større operasjon innen 2 uker før første behandlingsadministrering. Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet. Minimalt invasive prosedyrer er tillatt.
• Deltakere med nye eller progressive (aktive) hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som enasidenib.
• Behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før første behandlingsadministrering.
• Deltakere som tar følgende sensitive cytokrom P450 (CYP) substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område, ekskluderes fra studien med mindre de kan overføres til andre medikamenter før registrering: warfarin, fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin og tizanidin (CYP1A2). Utelukkede medisiner bør ikke gis innen 3 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedisinen. Andre CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- og CYP1A2-substrater kan gis samtidig hvis det er medisinsk nødvendig.
• Deltakere som tar sensitive substrater av P-glykoprotein (P-gp), brystkreftresistent protein (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 og OCT2 bør ekskluderes fra studien med mindre substratmedisinen kan dosemodifiseres i henhold til pakningsvedlegget til substratet (hvis aktuelt) og bivirkninger kan overvåkes nøye ved samtidig administrering. Alternativt kan deltakere overføres til andre medisiner før påmelding. Utelukkede medisiner bør ikke gis innen 3 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første medisineringen av studien.
• Deltakere som tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre deltakeren kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før studiebehandling. Hvis tilsvarende medisin ikke er tilgjengelig, vil QTc overvåkes nøye

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • cerebral vaskulær ulykke/slag (< 3 måneder før påmelding),
  • ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
  • akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt < 6 måneder før påmelding, ustabil angina),
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Frekvenskorrigert QT (QTc med Fridericia-formel [QTcF]) >450 msek
  • Alvorlig/ukontrollert ventrikkelarytmi
• Kjent korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak av gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
• Aktiv infeksjon som krever behandling med parenteral antibiotika.
• Anamnese med andre malignitet innen 3 år før innmelding med unntak av følgende: tilstrekkelig behandlet lokalisert basalcelle- eller plateepitelkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft, annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet eller malignitet som ikke krever aktiv systemisk behandling (f.eks. lavrisiko-KLL).
• Deltaker graviditet
• Ukontrollert sammenfallende sykdom (inkludert psykiatriske) eller sosiale situasjoner, som kan begrense tolkning av resultater eller øke risikoen for deltakeren: