Enasidenib nei tumori maligni senonasali e della base cranica con mutazione IDH2

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• SNUC, ONB, LCNEC, SNAC e CS localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente con mutazioni somatiche (tumorali) IDH2 R140 o R172 documentate. I tumori primitivi devono essere localizzati nella cavità senonasale e/o nella base cranica.
• La malattia localmente avanzata non deve essere suscettibile di intervento chirurgico/radioterapia potenzialmente curativa.
• Deve essersi ripresentato o essere progredito in seguito a una precedente terapia sistemica somministrata in ambito recidivante o metastatico. È consentito qualsiasi numero di terapie sistemiche precedenti.
• Malattia misurabile, secondo RECIST 1.1. Le lesioni in un campo precedentemente irradiato sono considerate misurabili se è stata dimostrata la loro progressione durante o dopo la radioterapia.
• Età >=18 anni.
• Stato di prestazione ECOG 0-2

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • emoglobina >=9 g/dL (trasfusione di PRBC consentita)
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.000/mcL
  • piastrine >=75.000/mcL
  • bilirubina totale <= 1,5 X limite superiore normale istituzionale (iULN) (<= 3X in presenza della sindrome di Gilbert o di una mutazione del gene UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN se metastasi epatiche)
  • Creatinina sierica <=1,5 X iULN

O

--Clearance della creatinina >=40 ml/min mediante stima Cockroft-Gault GFR per soggetti con livelli di creatinina sierica <=1,5 X iULN

• I partecipanti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale trattati sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo almeno 4 settimane dalla terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra evidenza di progressione.
• I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono avere una conta CD4 >= 200 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane e non aver riportato infezioni opportunistiche o malattia di Castleman nei 12 mesi precedenti il ​​trattamento.
• I partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) devono avere una carica virale HBV non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con evidenza di infezione da HCV devono avere una carica virale non rilevabile.
• Le donne potenzialmente riproduttive (WORP*) e gli uomini con partner femminili potenzialmente riproduttive devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di enasidenib. Una forma di contraccezione altamente efficace è una delle seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola contraccettiva orale, anello intravaginale, cerotto transdermico, iniezione, impianto); dispositivo intrauterino (IUD); legatura delle tube; o un partner con una vasectomia.
• Le partecipanti che stanno allattando o intendono allattare devono accettare di interrompere/rinviare l'allattamento al seno durante la terapia in studio e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose.
• Capacità del partecipante di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e a sottoporsi a biopsia del tumore a fini di ricerca. I partecipanti possono essere esentati dalla biopsia.
• I partecipanti devono iscriversi congiuntamente allo studio del protocollo complementare n. 18-DC-0051 intitolato Approvvigionamento di campioni biologici per protocolli clinici NIDCD. Per questo studio verrà ottenuto un consenso informato separato dai partecipanti allo studio.

• I partecipanti con ONB devono iscriversi congiuntamente al protocollo complementare n. 21-C-0009 intitolato A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma. Per questo studio verrà ottenuto un consenso informato separato dai partecipanti allo studio.

  • WORP: qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o che non sia in postmenopausa (amenorroica per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; se <50 anni necessita dell'ormone follicolo-stimolante FSH nell'intervallo post-menopausale)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedente trattamento con inibitore IDH1/2.
• Uso di altri agenti sperimentali entro 3 settimane o 5 emivite prima della somministrazione del primo trattamento.
• Trattamento antitumorale sistemico entro 3 settimane prima della prima somministrazione del trattamento. Tutte le tossicità residue correlate al trattamento devono essersi risolte o essere minime e non costituire un rischio per la sicurezza. Nota: i bifosfonati e il denosumab sono farmaci consentiti.
• Radioterapia a grande campo entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento. Tutte le tossicità residue correlate al trattamento devono essersi risolte (ad eccezione della xerostomia) o essere minime e non costituire un rischio per la sicurezza.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento. Se il partecipante è stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Sono consentite procedure miniinvasive.
• Partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (attive) o malattia leptomeningea.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a enasidenib.
• Trattamento con preparati botanici (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento.
• I partecipanti che assumono i seguenti farmaci substrati sensibili del citocromo P450 (CYP) che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento: warfarin, fenitoina (CYP2C9), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2). I farmaci esclusi non devono essere somministrati entro 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima della prima dose del farmaco in studio. Altri substrati del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2 possono essere somministrati contemporaneamente se necessario dal punto di vista medico.
• I partecipanti che assumono substrati sensibili della glicoproteina P (P-gp), della proteina resistente al cancro al seno (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2 devono essere esclusi dallo studio a meno che il farmaco substrato non possa essere modificato nella dose in base al foglietto illustrativo di il substrato (se applicabile) e gli eventi avversi possono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante. In alternativa, i partecipanti possono essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'iscrizione. I farmaci esclusi non devono essere somministrati entro 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima del primo farmaco in studio.
• Partecipanti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che il partecipante non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite prima del trattamento in studio. Se non sono disponibili farmaci equivalenti, il QTc sarà attentamente monitorato

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • incidente vascolare cerebrale/ictus (< 3 mesi prima dell'arruolamento),
  • ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
  • sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico < 6 mesi prima dell'arruolamento, angina instabile),
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • QT corretto in frequenza (QTc utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) >450 msec
  • Aritmia ventricolare grave/incontrollata
• Nota sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione dell'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
• Infezione attiva che richiede trattamento con antibiotici parenterali.
• Anamnesi di secondo tumore maligno nei 3 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione dei seguenti: cancro cutaneo basocellulare o squamoso localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, cancro superficiale della vescica, altri tumori maligni localizzati che sono stati adeguatamente trattati o tumori maligni che non richiedono un trattamento sistemico attivo trattamento (ad esempio, CLL a basso rischio).
• Gravidanza partecipante
• Malattie intercorrenti incontrollate (incluse quelle psichiatriche) o situazioni sociali, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o aumentare il rischio per il partecipante: