Enasidenib i IDH2-muterede maligne sinonasale og kraniebasetumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk SNUC, ONB, LCNEC, SNAC og CS med dokumenterede somatiske (tumor) IDH2-mutationer R140 eller R172. Primære tumorer skal være lokaliseret i sinonasale hulrum og/eller kraniebase.
• Lokalt fremskreden sygdom må ikke være modtagelig for potentielt helbredende kirurgi/strålebehandling.
• Skal være vendt tilbage eller udviklet sig efter tidligere systemisk terapi administreret i tilbagevendende eller metastaserende omgivelser. Et hvilket som helst antal tidligere systemiske terapier er tilladt.
• Målbar sygdom, pr. RECIST 1.1. Læsioner i et tidligere bestrålet felt anses for at kunne måles, hvis det er blevet påvist, at de udvikler sig under eller efter strålebehandling.
• Alder >=18 år.
• ECOG ydeevne status 0-2

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • hæmoglobin >=9 g/dL (PRBC-transfusion tilladt)
  • absolut neutrofiltal (ANC) >=1.000/mcL
  • blodplader >=75.000/mcL
  • total bilirubin <= 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (iULN) (<=3X i nærvær af Gilberts syndrom eller en UGT1A1-genmutation)
  • ASAT/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN hvis levermetastaser)
  • Serumkreatinin <=1,5 X iULN

ELLER

--Kreatininclearance >=40 ml/min ved Cockroft-Gault GFR-estimering for forsøgspersoner med serumkreatininniveauer <=1,5 X iULN

• Deltagere med behandlede hjerne- eller centralnervesystemmetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter mindst 4 uger efter CNS-styret behandling ikke viser tegn på progression.
• Deltagere, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) skal have et CD4-tal >= 200 celler pr. kubikmillimeter ved tilmelding, være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger og ikke have rapporteret opportunistiske infektioner eller Castlemans sygdom inden for 12 måneder før behandling.
• Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have en HBV-virusmængde, der ikke kan påvises ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med tegn på HCV-infektion skal have en virusmængde, der ikke kan påvises.
• Kvinder med reproduktionspotentiale (WORP*) og mænd med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge 1 yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis af enasidenib. En yderst effektiv form for prævention er en af ​​følgende: hormonel prævention (f.eks. orale p-piller, intravaginal ring, transdermalt plaster, injektion, implantat); intrauterin enhed (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi.
• Deltagere, der ammer eller planlægger at amme, skal acceptere at afbryde/udsætte amningen, mens de er i studiebehandling og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis.
• Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Vilje til at give blodprøver og gennemgå en biopsi af tumor til forskningsformål. Deltagerne kan fritages for biopsi.
• Deltagerne skal medtilmeldes i ledsagende protokolundersøgelse #18-DC-0051 med titlen Biospecimen procurement for NIDCD clinical protocols. Der vil blive indhentet et særskilt informeret samtykke fra undersøgelsens deltagere til denne undersøgelse.

• Deltagere med ONB skal co-tilmeldes i ledsagende protokol #21-C-0009 med titlen A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma. Der vil blive indhentet et særskilt informeret samtykke fra undersøgelsens deltagere til denne undersøgelse.

  • WORP: enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke har fået foretaget hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke er postmenopausal (amenoréisk 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; hvis <50 år gammel har behov for follikelstimulerende hormon FSH i postmenopausal området)

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Forudgående behandling med IDH1/2-hæmmer.
• Brug af andre forsøgsmidler inden for 3 uger eller 5 halveringstider før første behandlingsadministration.
• Systemisk anticancerbehandling inden for 3 uger før første behandlingsadministrering. Alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter skal være løst eller være minimale og ikke udgøre en sikkerhedsrisiko. Bemærk: Bisfosfonater og denosumab er tilladte medicin.
• Storfelt strålebehandling inden for 4 uger før første behandlingsadministrering. Alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet (undtagen xerostomi) eller være minimale og ikke udgøre en sikkerhedsrisiko.
• Større operation inden for 2 uger før første behandling. Hvis deltageren gennemgik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen. Minimalt invasive procedurer er tilladt.
• Deltagere med nye eller progressive (aktive) hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som enasidenib.
• Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første behandling.
• Deltagere, der tager følgende følsomme cytokrom P450 (CYP) substratmedicin, der har et snævert terapeutisk område, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til andre lægemidler før tilmelding: warfarin, phenytoin (CYP2C9), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin og tizanidin (CYP1A2). Udelukket medicin bør ikke gives inden for 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Andre CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- og CYP1A2-substrater kan gives samtidig, hvis det er medicinsk nødvendigt.
• Deltagere, der tager følsomme substrater af P-glykoprotein (P-gp), brystkræftresistent protein (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 og OCT2, bør udelukkes fra undersøgelsen, medmindre substratmedicinen kan dosismodificeres i henhold til indlægssedlen til substratet (hvis relevant) og bivirkninger kan overvåges nøje under samtidig administration. Alternativt kan deltagere blive overført til anden medicin inden tilmelding. Udelukket medicin bør ikke gives inden for 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første undersøgelsesmedicinering.
• Deltagere, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre deltageren kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider forud for undersøgelsesbehandlingen. Hvis tilsvarende medicin ikke er tilgængelig, vil QTc blive overvåget nøje

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 3 måneder før tilmelding),
  • ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
  • akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt < 6 måneder før indskrivning, ustabil angina),
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Rate-korrigeret QT (QTc ved hjælp af Fridericia formel [QTcF]) >450 msec
  • Alvorlig/ukontrolleret ventrikulær arytmi
• Kendt kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen af ​​gastrointestinal absorption af lægemidler indgivet oralt.
• Aktiv infektion, der kræver behandling med parenterale antibiotika.
• Anamnese med anden malignitet inden for 3 år forud for indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret basalcelle- eller pladehudkræft, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, anden lokaliseret malignitet, der er blevet tilstrækkeligt behandlet eller malignitet, som ikke kræver aktiv systemisk behandling (f.eks. lavrisiko CLL).
• Deltager graviditet
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom (herunder psykiatriske) eller sociale situationer, der kan begrænse fortolkning af resultater eller øge risikoen for deltageren: