Enasidenib IDH2-mutált rosszindulatú sinonasalis és koponyaalapi daganatokban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Szövettani vagy citológiailag igazolt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus SNUC, ONB, LCNEC, SNAC és CS dokumentált szomatikus (tumor) IDH2 R140 vagy R172 mutációkkal. Az elsődleges daganatoknak a szinonasalis üregben és/vagy a koponyaalapon kell elhelyezkedniük.
• A lokálisan előrehaladott betegség nem kezelhető potenciálisan gyógyító műtéttel/sugárterápiával.
• Kiújult vagy előrehaladott a visszatérő vagy metasztatikus környezetben alkalmazott korábbi szisztémás terápia után. Bármilyen számú korábbi szisztémás terápia megengedett.
• Mérhető betegség, RECIST szerint 1.1. A korábban besugárzott területen lévő elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha kimutatták, hogy a sugárterápia során vagy azt követően előrehaladnak.
• Életkor >=18 év.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2

• Megfelelő szervi és csontvelői funkció az alábbiak szerint:

  • hemoglobin >=9 g/dl (PRBC transzfúzió megengedett)
  • abszolút neutrofilszám (ANC) >=1000/mcL
  • vérlemezkék >=75 000/mcL
  • összbilirubin <= 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (iULN) (<=3X Gilbert-szindróma vagy UGT1A1 génmutáció jelenlétében)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<= 2,5 X iULN májmetasztázis esetén)
  • A szérum kreatinin értéke <=1,5 x iULN

VAGY

– Kreatinin-clearance >=40 ml/perc, Cockroft-Gault GFR becsléssel olyan alanyoknál, akiknél a szérum kreatininszintje <=1,5-szerese az iULN-nek

• A kezelt agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak arra, hogy a központi idegrendszerre irányított kezelést követő legalább 4 hét után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót.
• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív résztvevők CD4-száma >= 200 sejt köbmilliméterenként a beiratkozáskor, legalább 4 hétig stabil antiretrovirális terápiában kell részesülniük, és a kezelést megelőző 12 hónapon belül nem jelentettek opportunista fertőzést vagy Castleman-kórt.
• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelekkel rendelkező résztvevőknek olyan HBV vírusterheléssel kell rendelkezniük, amely szuppresszív terápia során nem mutatható ki, ha ez indokolt.
• Azoknak a résztvevőknek, akiknél HCV-fertőzésről van szó, kimutathatatlan vírusterheléssel kell rendelkezniük.
• A reproduktív potenciállal rendelkező nőknek (WORP*) és a reproduktív potenciállal rendelkező női partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és legalább 2 hónapig az enasidenib utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formája a következők egyike: hormonális fogamzásgátlás (pl. orális fogamzásgátló tabletták, intravaginális gyűrű, transzdermális tapasz, injekció, implantátum); intrauterin eszköz (IUD); petevezeték lekötése; vagy egy vazektómián átesett partner.
• Azoknak a résztvevőknek, akik szoptatnak vagy szoptatni terveznek, bele kell egyezniük a szoptatás abbahagyásába/halasztásába a vizsgálati terápia ideje alatt és legalább 2 hónapig az utolsó adag beadása után.
• A résztvevő képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• Hajlandóság vérmintát adni és tumorbiopsziát végezni kutatási célokra. A résztvevők mentesülhetnek a biopszia alól.
• A résztvevőknek együtt kell jelentkezniük a 18-DC-0051 számú társprotokoll-tanulmányba, melynek címe Biospecimen beszerzés NIDCD klinikai protokollokhoz. Ehhez a vizsgálathoz külön tájékozott beleegyezést kell beszerezni a vizsgálat résztvevőitől.

• Az ONB-vel rendelkező résztvevőknek együtt kell jelentkezniük a 21-C-0009 számú kísérő protokollba, melynek címe: Természettörténeti vizsgálat szagló neuroblasztómában szenvedő gyermekek és felnőttek körében. Ehhez a vizsgálathoz külön tájékozott beleegyezést kell beszerezni a vizsgálat résztvevőitől.

  • WORP: minden olyan nő, akinél menarche volt, és nem volt méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, vagy nincs posztmenopauzában (amenorrhoeás 12 hónap vagy több az exogén hormonkezelés abbahagyása után; ha 50 évesnél fiatalabb, tüszőstimuláló FSH hormonra van szüksége a posztmenopauzális tartományban)

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Előzetes kezelés IDH1/2 gátlóval.
• Más vizsgálati szerek alkalmazása a kezelés első beadását megelőző 3 héten vagy 5 felezési időn belül.
• Szisztémás rákellenes kezelés az első kezelés beadását megelőző 3 héten belül. Minden fennmaradó kezeléssel összefüggő toxicitásnak meg kell szűnnie vagy minimálisnak kell lennie, és nem jelenthet biztonsági kockázatot. Megjegyzés: A biszfoszfonátok és a denosumab engedélyezett gyógyszerek.
• Nagy kiterjedésű sugárkezelés az első kezelés beadása előtt 4 héten belül. Minden fennmaradó kezeléssel összefüggő toxicitásnak meg kell szűnnie (kivéve a xerostomia), vagy minimálisnak kell lennie, és nem jelenthet biztonsági kockázatot.
• Nagy műtét az első kezelés beadása előtt 2 héten belül. Ha a résztvevőn nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből. A minimálisan invazív eljárások megengedettek.
• Új vagy progresszív (aktív) agyi metasztázisokkal vagy leptomeningeális betegségben szenvedők.
• Az enasidenibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Kezelés botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel vagy hagyományos kínai gyógyszerekkel), amelyek általános egészségi állapot támogatására vagy a vizsgált betegség kezelésére szolgálnak az első kezelés beadását megelőző 2 héten belül.
• A következő szűk terápiás tartományú, érzékeny citokróm P450 (CYP) szubsztrát gyógyszereket szedő résztvevőket kizárják a vizsgálatból, kivéve, ha a beiratkozás előtt átvihetők más gyógyszerekre: warfarin, fenitoin (CYP2C9), S-mefenitoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofillin és tizanidin (CYP1A2). A kizárt gyógyszereket nem szabad 3 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) beadni a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Ha orvosilag szükséges, más CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2 szubsztrátok is adhatók egyidejűleg.
• A P-glikoprotein (P-gp), emlőrák-rezisztens fehérje (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 és OCT2 érzékeny szubsztrátjait szedő résztvevőket ki kell zárni a vizsgálatból, kivéve, ha a szubsztrát gyógyszer adagolása módosítható a betegtájékoztatónak megfelelően. a szubsztrát (ha alkalmazható) és a mellékhatások szorosan nyomon követhetők az egyidejű alkalmazás során. Alternatív megoldásként a résztvevők átruházhatók más gyógyszerekre a beiratkozás előtt. A kizárt gyógyszereket nem szabad az első vizsgálati gyógyszeres kezelést megelőző 3 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb).
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, kivéve, ha a résztvevő a vizsgálati kezelés előtt legalább 5 felezési idővel átvihető más gyógyszerre. Ha ezzel egyenértékű gyógyszer nem áll rendelkezésre, a QTc-t szorosan ellenőrizni fogják

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • agyi vaszkuláris baleset/stroke (< 3 hónappal a felvétel előtt),
  • nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)
  • akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívizominfarktust a felvétel előtt 6 hónappal, instabil anginát),
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Aránykorrigált QT (QTc a Fridericia képlet alapján [QTcF]) >450 msec
  • Súlyos/kontrollálatlan kamrai aritmia
• Ismert rövid bél szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek gyomor-bélrendszeri felszívódását.
• Parenterális antibiotikum kezelést igénylő aktív fertőzés.
• Második rosszindulatú daganat a kórelőzményében a felvételt megelőző 3 éven belül, kivéve a következőket: megfelelően kezelt lokalizált bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, méhnyakrák in situ, felületes hólyagrák, egyéb lokalizált rosszindulatú daganat, amelyet megfelelően kezeltek, vagy olyan rosszindulatú daganat, amely nem igényel aktív szisztémás kezelést kezelés (pl. alacsony kockázatú CLL).
• Résztvevő terhesség
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek (beleértve a pszichiátriai) vagy szociális helyzetek, amelyek korlátozhatják az eredmények értelmezését vagy növelhetik a résztvevők kockázatát: