Enasidenib bei IDH2-mutierten malignen Sinonasal- und Schädelbasistumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte SNUC, ONB, LCNEC, SNAC und CS mit dokumentierten somatischen (Tumor-)IDH2-Mutationen R140 oder R172. Primärtumoren müssen in der Nasennebenhöhlenhöhle und/oder der Schädelbasis lokalisiert sein.
• Bei einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung darf eine potenziell kurative Operation/Strahlentherapie nicht möglich sein.
• Muss nach vorheriger systemischer Therapie im rezidivierenden oder metastasierten Zustand erneut aufgetreten sein oder fortgeschritten sein. Es sind beliebig viele vorangegangene systemische Therapien zulässig.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn nachgewiesen wurde, dass sie während oder nach der Strahlentherapie fortschreiten.
• Alter >=18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin >=9 g/dl (PRBC-Transfusion erlaubt)
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1.000/mcL
  • Blutplättchen >=75.000/mcL
  • Gesamtbilirubin <= 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (iULN) (<= 3-faches bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms oder einer UGT1A1-Genmutation)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN bei Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin <=1,5 X iULN

ODER

--Kreatinin-Clearance >=40 ml/min nach Cockroft-Gault-GFR-Schätzung für Probanden mit Serumkreatininspiegeln <=1,5 X iULN

• Teilnehmer mit behandelten Hirn- oder Zentralnervensystemmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns mindestens 4 Wochen nach der ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Teilnehmer, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zahl von >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter aufweisen, seit mindestens 4 Wochen eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Behandlung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder Morbus Castleman haben.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen eine HBV-Viruslast aufweisen, die unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer HCV-Infektion müssen eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
• Frauen mit gebärfähigem Potenzial (WORP*) und Männer mit Partnerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 2 Monate nach der letzten Enasidenib-Dosis auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist eine der folgenden: hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. orale Kontrazeptiva, intravaginaler Ring, transdermales Pflaster, Injektion, Implantat); Intrauterinpessar (IUP); Ligatur der Eileiter; oder ein Partner mit einer Vasektomie.
• Teilnehmerinnen, die stillen oder stillen möchten, müssen zustimmen, das Stillen während der Studientherapie und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis zu unterbrechen/zu verschieben.
• Fähigkeit des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Blutproben und zur Durchführung einer Tumorbiopsie zu Forschungszwecken. Teilnehmer können von der Biopsie befreit werden.
• Die Teilnehmer müssen sich gemeinsam für die begleitende Protokollstudie Nr. 18-DC-0051 mit dem Titel „Bioprobenbeschaffung für klinische NIDCD-Protokolle“ anmelden. Für diese Studie wird von den Studienteilnehmern eine gesonderte Einverständniserklärung eingeholt.

• Teilnehmer mit ONB müssen sich gemeinsam für das Begleitprotokoll Nr. 21-C-0009 mit dem Titel „A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma“ anmelden. Für diese Studie wird von den Studienteilnehmern eine gesonderte Einverständniserklärung eingeholt.

  • WORP: jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist (amenorrhoische 12 Monate oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen; wenn sie < 50 Jahre alt ist, benötigt sie im postmenopausalen Bereich das follikelstimulierende Hormon FSH).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorherige Behandlung mit IDH1/2-Inhibitor.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Behandlung.
• Systemische Krebsbehandlung innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Behandlung. Alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten müssen abgeklungen sein oder minimal sein und dürfen kein Sicherheitsrisiko darstellen. Hinweis: Bisphosphonate und Denosumab sind zugelassene Medikamente.
• Großfeld-Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlung. Alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten müssen abgeklungen sein (außer Xerostomie) oder minimal sein und dürfen kein Sicherheitsrisiko darstellen.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlung. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Minimalinvasive Eingriffe sind erlaubt.
• Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden (aktiven) Hirnmetastasen oder leptomeningealen Erkrankungen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Enasidenib zurückzuführen sind.
• Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterzusätzen oder traditionellen chinesischen Arzneimitteln) zur allgemeinen Gesundheitsförderung oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlung.
• Teilnehmer, die die folgenden empfindlichen Cytochrom P450 (CYP)-Substratmedikamente einnehmen, die einen engen therapeutischen Bereich haben, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können vor der Einschreibung auf andere Medikamente umgestellt werden: Warfarin, Phenytoin (CYP2C9), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2). Ausgeschlossene Medikamente sollten nicht innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation verabreicht werden. Andere CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- und CYP1A2-Substrate können gleichzeitig verabreicht werden, wenn dies medizinisch notwendig ist.
• Teilnehmer, die empfindliche Substrate von P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-resistentem Protein (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 und OCT2 einnehmen, sollten von der Studie ausgeschlossen werden, es sei denn, die Substratmedikation kann gemäß der Packungsbeilage von dosismodifiziert werden Das Substrat (falls zutreffend) und unerwünschte Ereignisse können während der gleichzeitigen Verabreichung genau überwacht werden. Alternativ können Teilnehmer vor der Anmeldung auf andere Medikamente umgestellt werden. Ausgeschlossene Medikamente sollten nicht innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Studienmedikation verabreicht werden.
• Teilnehmer, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, der Teilnehmer kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden. Wenn keine gleichwertigen Medikamente verfügbar sind, wird QTc engmaschig überwacht

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

  • Hirngefäßunfall/Schlaganfall (< 3 Monate vor der Einschreibung),
  • unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
  • akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt < 6 Monate vor der Einschreibung, instabile Angina pectoris),
  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Frequenzkorrigiertes QT (QTc nach Fridericia-Formel [QTcF]) >450 ms
  • Schwere/unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie
• Bekanntes Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Erkrankungen, die die gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
• Aktive Infektion, die eine Behandlung mit parenteralen Antibiotika erfordert.
• Anamnese eines zweiten Malignoms innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, andere lokalisierte Malignom, die angemessen behandelt wurde oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert Behandlung (z. B. CLL mit geringem Risiko).
• Schwangerschaft der Teilnehmerin
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen) oder soziale Situationen, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen können: