Enasidenib 在 IDH2 突变的恶性鼻鼻腔和颅底肿瘤中的应用

• 纳入标准：
• 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 SNUC、ONB、LCNEC、SNAC 和 CS，并记录有体细胞（肿瘤）IDH2 突变 R140 或 R172。 原发肿瘤必须位于鼻窦腔和/或颅底。
• 局部晚期疾病不得适合潜在治愈性手术/放射治疗。
• 在复发或转移情况下进行的先前全身治疗后必须复发或进展。 允许进行任何数量的先前全身治疗。
• 可测量的疾病，根据 RECIST 1.1。 如果先前照射区域中的病变已被证明在放射治疗期间或之后进展，则认为它们是可测量的。
• 年龄 >=18 岁。
• ECOG 表现状态 0-2

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 >=9 g/dL（允许输注 PRBC）
  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >=1,000/mcL
  • 血小板 >=75,000/mcL
  • 总胆红素 <= 1.5 X 机构正常上限 (iULN)（如果存在吉尔伯特综合征或 UGT1A1 基因突变，则 <= 3X）
  • AST/ALT <=1.5 X iULN（如果有肝转移则<=2.5 X iULN）
  • 血清肌酐 <=1.5 X iULN

或者

--对于血清肌酐水平 <=1.5 X iULN 的受试者，通过 Cockroft-Gault GFR 估计肌酐清除率 >=40 mL/min

• 如果中枢神经系统定向治疗后至少 4 周后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受脑部或中枢神经系统转移治疗的参与者符合资格。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性的参与者在入组时必须 CD4 计数≥200 个细胞/立方毫米，接受稳定的抗逆转录病毒治疗至少 4 周，并且在治疗前 12 个月内没有报告机会性感染或卡斯尔曼病。
• 有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指示，其 HBV 病毒载量必须在抑制治疗中无法检测到。
• 有 HCV 感染证据的参与者的病毒载量必须无法检测到。
• 具有生育潜力的女性（WORP*）和拥有具有生育潜力的女性伴侣的男性必须同意在研究期间以及最后一次服用enasidenib后至少2个月内避免性交或使用一种高效的避孕方法。 一种高效的避孕方式是以下其中一种： 激素避孕（例如口服避孕药、阴道环、透皮贴剂、注射、埋植剂）；宫内节育器（IUD）；输卵管结扎术;或接受输精管结扎术的伴侣。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养的参与者必须同意在接受研究治疗期间以及最后一次给药后至少 2 个月内停止/推迟母乳喂养。
• 参与者理解并愿意签署书面知情同意文件的能力。
• 愿意出于研究目的提供血液样本并进行肿瘤活检。 参与者可以免除活检。
• 参与者必须共同参加配套方案研究#18-DC-0051，标题为 NIDCD 临床方案的生物样本采购。 本研究将获得研究参与者的单独知情同意书。

• ONB 参与者必须共同参加配套协议#21-C-0009，题为“患有嗅神经母细胞瘤的儿童和成人的自然历史研究”。 本研究将获得研究参与者的单独知情同意书。

  • WORP：任何经历过月经初潮且未进行子宫切除术或双侧卵巢切除术或未绝经的女性（停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间；如果年龄 <50 岁，则需要绝经后范围内的卵泡刺激素 FSH）

排除标准：

• 既往接受 IDH1/2 抑制剂治疗。
• 首次治疗前 3 周或 5 个半衰期内使用其他研究药物。
• 首次治疗前 3 周内接受全身抗癌治疗。 所有残留的治疗相关毒性必须已解决或最小化，并且不构成安全风险。 注意：双磷酸盐和狄诺塞麦是允许使用的药物。
• 首次治疗前 4 周内进行大视野放射治疗。 所有残留的治疗相关毒性必须已解决（口干症除外）或最小且不构成安全风险。
• 首次治疗前 2 周内进行过大手术。 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复。 允许进行微创手术。
• 患有新发或进行性（活动性）脑转移或软脑膜疾病的参与者。
• 由与enasidenib具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史。
• 在首次治疗前 2 周内使用植物制剂（例如草药补充剂或传统中药）进行治疗，旨在支持一般健康或治疗所研究的疾病。
• 服用以下治疗范围较窄的敏感细胞色素 P450 (CYP) 底物药物的参与者被排除在研究之外，除非他们可以在入组前转移到其他药物：华法林、苯妥英 (CYP2C9)、S-美芬妥英 (CYP2C19)、硫利达嗪（CYP2D6）、茶碱和替扎尼定（CYP1A2）。 排除药物不应在首次服用研究药物之前的 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内给予。 如果医学上有必要，可以同时给予其他 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP1A2 底物。
• 服用 P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌抗性蛋白 (BCRP)、OAT1、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT2 敏感底物的参与者应被排除在研究之外，除非可以根据包装说明书调整底物药物的剂量。在同时给药期间可以密切监测底物（如果适用）和不良事件。 或者，参与者可以在注册前转移到其他药物治疗。 排除药物不应在首次研究药物之前的 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内给予。
• 参与者服用已知会延长 QT 间期的药物，除非参与者可以在研究治疗前至少 5 个半衰期转移到其他药物。 如果没有同等药物，将密切监测 QTc

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 脑血管意外/中风（入组前 < 3 个月），
  • 未控制的高血压（收缩压 >180 mmHg 或舒张压 >100 mmHg）
  • 急性冠状动脉综合征（包括入组前<6个月的心肌梗塞、不稳定心绞痛），
  • 有症状的充血性心力衰竭
  • 速率校正 QT（使用 Fridericia 公式 [QTcF] 的 QTc）>450 毫秒
  • 严重/不受控制的室性心律失常
• 已知的短肠综合症、胃轻瘫或其他限制口服药物胃肠道吸收的病症。
• 活动性感染需要肠外抗生素治疗。
• 入组前3年内有第二种恶性肿瘤病史，以下情况除外：经过充分治疗的局限性基底细胞癌或鳞状皮肤癌、宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、其他经过充分治疗的局部恶性肿瘤或不需要积极全身治疗的恶性肿瘤治疗（例如，低风险 CLL）。
• 参与者怀孕
• 不受控制的并发疾病（包括精神疾病）或社交情况，可能会限制结果的解释或增加参与者的风险：