Enasidenib w złośliwych guzach zatok nosowych i podstawy czaszki z mutacją IDH2

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone miejscowo zaawansowane lub przerzutowe SNUC, ONB, LCNEC, SNAC i CS z udokumentowanymi somatycznymi (nowotworowymi) mutacjami IDH2 R140 lub R172. Guzy pierwotne muszą być zlokalizowane w jamie zatokowo-nosowej i/lub podstawie czaszki.
• Miejscowo zaawansowana choroba nie może poddawać się potencjalnie wyleczalnej operacji/radioterapii.
• Musiał wystąpić nawrót lub progresja po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym zastosowanym w przypadku nawrotu lub przerzutów. Dopuszczalna jest dowolna liczba wcześniejszych terapii systemowych.
• Choroba mierzalna, zgodnie z RECIST 1.1. Zmiany w wcześniej napromienianym polu uważa się za mierzalne, jeśli wykazano ich postęp w trakcie lub po radioterapii.
• Wiek >=18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-2

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku zdefiniowana poniżej:

  • hemoglobina >=9 g/dl (dozwolona transfuzja PRBC)
  • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1000/mcL
  • płytki krwi >=75 000/mcL
  • bilirubina całkowita <= 1,5 X instytucjonalna górna granica normy (iULN) (<= 3X w przypadku zespołu Gilberta lub mutacji genu UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN w przypadku przerzutów do wątroby)
  • Kreatynina w surowicy <=1,5 X iULN

LUB

--Klirens kreatyniny >=40 ml/min według szacunkowej oceny GFR Cockrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy <=1,5 x iULN

• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po co najmniej 4 tygodniach po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykażą oznak progresji.
• Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) muszą mieć w chwili włączenia liczbę CD4 >= 200 komórek na milimetr sześcienny, przyjmować stałą terapię przeciwretrowirusową przez co najmniej 4 tygodnie i nie zgłaszać żadnych infekcji oportunistycznych ani choroby Castlemana w ciągu 12 miesięcy przed leczeniem.
• Uczestnicy z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć miano wirusa HBV niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy posiadający dowody zakażenia HCV muszą mieć niewykrywalną wiremię.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WORP*) i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia płciowego lub stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki enasidenibu. Wysoce skuteczną formą antykoncepcji jest jedna z następujących metod: antykoncepcja hormonalna (np. doustne tabletki antykoncepcyjne, pierścień dopochwowy, plaster przezskórny, zastrzyk, implant); wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); podwiązanie jajowodów; lub partner po wazektomii.
• Uczestniczki karmiące piersią lub planujące karmienie piersią muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie/odroczenie karmienia piersią na czas trwania terapii objętej badaniem i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość do pobrania próbek krwi i poddania się biopsji guza w celach badawczych. Uczestnicy mogą być zwolnieni z biopsji.
• Uczestnicy muszą wspólnie zapisać się do badania protokołu towarzyszącego nr 18-DC-0051 zatytułowanego Zakup próbek biologicznych dla protokołów klinicznych NIDCD. Od uczestników badania zostanie uzyskana osobna świadoma zgoda na udział w tym badaniu.

• Uczestnicy z ONB muszą wspólnie zapisać się do protokołu towarzyszącego nr 21-C-0009 zatytułowanego Badanie historii naturalnej dzieci i dorosłych z nerwiakiem węchowym. Od uczestników badania zostanie uzyskana osobna świadoma zgoda na udział w tym badaniu.

  • WORP: każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub nie jest po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych hormonów; jeśli < 50. roku życia konieczne jest podanie hormonu folikulotropowego FSH w zakresie pomenopauzalnym)

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem IDH1/2.
• Zastosowanie innych badanych środków w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem leku.
• Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem leku. Wszystkie resztkowe toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić lub być minimalne i nie stanowić zagrożenia dla bezpieczeństwa. Uwaga: Bisfosfoniany i denosumab są lekami dozwolonymi.
• Radioterapia dużym polem w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku. Wszystkie pozostałości toksyczności związanej z leczeniem muszą ustąpić (z wyjątkiem kserostomii) lub być minimalne i nie stanowić zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszego leku. Jeżeli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją. Dopuszczalne są zabiegi małoinwazyjne.
• Uczestnicy z nowymi lub postępującymi (aktywnymi) przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do enasidenibu.
• Leczenie preparatami botanicznymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku.
• Uczestnicy przyjmujący następujące leki zawierające wrażliwe substraty cytochromu P450 (CYP) o wąskim zakresie terapeutycznym są wykluczani z badania, chyba że przed włączeniem można ich zmienić na inne leki: warfaryna, fenytoina (CYP2C9), S-mefenytoina (CYP2C19), tiorydazyna (CYP2D6), teofilina i tyzanidyna (CYP1A2). Wykluczonych leków nie należy podawać w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli jest to konieczne ze względów medycznych, można jednocześnie podawać inne substraty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2.
• Uczestnicy przyjmujący wrażliwe substraty glikoproteiny P (P-gp), białka opornego na raka piersi (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2 powinni zostać wykluczeni z badania, chyba że dawkę leku będącego substratem można zmodyfikować zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania substrat (jeśli dotyczy) i zdarzenia niepożądane można ściśle monitorować podczas jednoczesnego podawania. Alternatywnie, uczestnicy mogą zostać przeniesieni na inne leki przed zapisaniem się. Wykluczonych leków nie należy podawać w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszym lekiem badanym.
• Uczestnicy przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że przed leczeniem objętym badaniem można zmienić uczestnika na inne leki z co najmniej 5 okresami półtrwania. Jeśli równoważny lek nie jest dostępny, QTc będzie ściśle monitorowane

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • udar mózgu/udar naczyniowy (< 3 miesiące przed włączeniem),
  • niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
  • ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed włączeniem, niestabilna dławica piersiowa),
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • QT skorygowany o częstość występowania (QTc przy użyciu wzoru Fridericia [QTcF]) > 450 ms
  • Ciężka/niekontrolowana arytmia komorowa
• Znany zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany ograniczające wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami pozajelitowymi.
• Historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, inny zlokalizowany nowotwór złośliwy, który został odpowiednio leczony lub nowotwór złośliwy, który nie wymaga aktywnego leczenia ogólnoustrojowego leczenie (np. CLL niskiego ryzyka).
• Ciąża uczestniczki
• Niekontrolowana współistniejąca choroba (w tym psychiczna) lub sytuacje społeczne, które mogą ograniczyć interpretację wyników lub zwiększyć ryzyko dla uczestnika: