Enasidenib u IDH2-mutovaných maligních sinonazálních nádorů a nádorů spodiny lebky

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické SNUC, ONB, LCNEC, SNAC a CS s dokumentovanými somatickými (nádorovými) mutacemi IDH2 R140 nebo R172. Primární nádory musí být lokalizovány v sinonazální dutině a/nebo spodině lební.
• Lokálně pokročilé onemocnění nesmí být přístupné potenciálně kurativní operaci/radioterapii.
• Musí se opakovat nebo progredovat po předchozí systémové léčbě podávané v recidivujícím nebo metastatickém stavu. Je povolen libovolný počet předchozích systémových terapií.
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1. Léze v dříve ozářeném poli jsou považovány za měřitelné, pokud bylo prokázáno, že progredují během nebo po radioterapii.
• Věk >=18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-2

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • hemoglobin >=9 g/dl (transfuze PRBC povolena)
  • absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1000/mcL
  • krevní destičky >=75 000/mcl
  • celkový bilirubin <= 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (iULN) (<= 3 násobek v přítomnosti Gilbertova syndromu nebo mutace genu UGT1A1)
  • AST/ALT <=1,5 x iULN (<=2,5 x iULN, pokud metastázy v játrech)
  • Sérový kreatinin <=1,5 x iULN

NEBO

– Clearance kreatininu >=40 ml/min podle odhadu GFR Cockroft-Gault pro subjekty s hladinami kreatininu v séru <=1,5 x iULN

• Účastníci s léčenými metastázami do mozku nebo centrálního nervového systému jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po alespoň 4 týdnech po terapii zaměřené na CNS neukáže žádné známky progrese.
• Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) musí mít při zařazení počet CD4 >= 200 buněk na krychlový milimetr, být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů a během 12 měsíců před léčbou neměli hlášeny žádné oportunní infekce nebo Castlemanovu chorobu.
• Účastníci s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí mít virovou nálož HBV, která je nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována.
• Účastníci s prokázanou infekcí HCV musí mít virovou zátěž, která je nedetekovatelná.
• Ženy s reprodukčním potenciálem (WORP*) a muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí během studie a po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce enasidenibu souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce. Vysoce účinná forma antikoncepce je jedna z následujících: hormonální antikoncepce (např. perorální antikoncepční pilulky, intravaginální kroužek, transdermální náplast, injekce, implantát); nitroděložní tělísko (IUD); podvázání vejcovodů; nebo partner s vazektomií.
• Účastníci, kteří kojí nebo kojení plánují, musí souhlasit s přerušením/odložením kojení během studijní terapie a alespoň 2 měsíce po poslední dávce.
• Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota poskytnout vzorky krve a podstoupit biopsii nádoru pro výzkumné účely. Účastníci mohou být osvobozeni od biopsie.
• Účastníci se musí společně zapsat do doprovodné protokolové studie č. 18-DC-0051 nazvané Získávání biovzorků pro klinické protokoly NIDCD. Pro tuto studii bude od účastníků studie získán samostatný informovaný souhlas.

• Účastníci s ONB se musí zapsat do doprovodného protokolu č. 21-C-0009 s názvem A Natural History Study of Children and Adults with Čichový neuroblastom. Pro tuto studii bude od účastníků studie získán samostatný informovaný souhlas.

  • WORP: každá žena, která prodělala menarche a neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo není postmenopauzální (amenorea 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; pokud <50 let potřebuje folikuly stimulující hormon FSH v postmenopauzálním rozmezí)

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Předchozí léčba inhibitorem IDH1/2.
• Použití jiných zkoumaných látek během 3 týdnů nebo 5 poločasů před prvním podáním léčby.
• Systémová protinádorová léčba do 3 týdnů před prvním podáním léčby. Všechny zbytkové toxicity související s léčbou musí vymizet nebo být minimální a nesmí představovat bezpečnostní riziko. Poznámka: Bisfosfonáty a denosumab jsou povolené léky.
• Radioterapie velkého pole do 4 týdnů před prvním podáním léčby. Všechny zbytkové toxicity související s léčbou musí vymizet (kromě xerostomie) nebo musí být minimální a nesmí představovat bezpečnostní riziko.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před prvním podáním léčby. Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Minimálně invazivní postupy jsou povoleny.
• Účastníci s novými nebo progresivními (aktivními) metastázami v mozku nebo leptomeningeálním onemocněním.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako enasidenib.
• Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před prvním podáním léčby.
• Účastníci, kteří užívají následující citlivé substráty cytochromu P450 (CYP), které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na jiné léky: warfarin, fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theofylin a tizanidin (CYP1A2). Vyloučené léky by neměly být podávány během 3 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku. Jiné substráty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP1A2 mohou být podávány souběžně, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné.
• Účastníci užívající citlivé substráty glykoproteinu P (P-gp), proteinu rezistentního vůči rakovině prsu (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2 by měli být ze studie vyloučeni, pokud nelze dávku substrátu upravit podle příbalového letáku substrát (pokud je to vhodné) a nežádoucí účinky mohou být během souběžného podávání pečlivě sledovány. Alternativně mohou být účastníci převedeni na jiné léky před přihlášením. Vyloučené léky by neměly být podávány během 3 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním lékem ze studie.
• Účastníci užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud účastník nemůže být převeden na jiné léky alespoň 5 poločasů před léčbou ve studii. Pokud není k dispozici ekvivalentní medikace, bude QTc pečlivě sledováno

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • cévní mozková příhoda/mrtvice (< 3 měsíce před zařazením),
  • nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
  • akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris),
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • QT s korekcí frekvence (QTc pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) >450 ms
  • Těžká/nekontrolovaná ventrikulární arytmie
• Známý syndrom krátkého střeva, gastroparéza nebo jiné stavy, které omezují požití gastrointestinální absorpce léků podávaných perorálně.
• Aktivní infekce vyžadující léčbu parenterálními antibiotiky.
• Anamnéza druhé malignity během 3 let před zařazením do studie s výjimkou následujících: adekvátně léčený lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře, jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena, nebo malignita, která nevyžaduje aktivní systémovou léčbu léčba (např. CLL s nízkým rizikem).
• Těhotenství účastnice
• Nekontrolované interkurentní onemocnění (včetně psychiatrických) nebo sociální situace, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo zvýšit riziko pro účastníka: