Enasidenib bij IDH2-gemuteerde kwaadaardige sinonasale en schedelbasistumoren

• INCLUSIEFCRITERIA:
• Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde SNUC, ONB, LCNEC, SNAC en CS met gedocumenteerde somatische (tumor) IDH2-mutaties R140 of R172. Primaire tumoren moeten zich in de sinonasale holte en/of schedelbasis bevinden.
• Lokaal gevorderde ziekte mag niet vatbaar zijn voor potentieel curatieve chirurgie/radiotherapie.
• Moet zijn teruggekomen of verergerd na eerdere systemische therapie toegediend in de recidiverende of gemetastaseerde setting. Elk aantal eerdere systemische therapieën is toegestaan.
• Meetbare ziekte, volgens RECIST 1.1. Laesies in een eerder bestraald veld worden als meetbaar beschouwd als is aangetoond dat deze tijdens of na radiotherapie verergeren.
• Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0-2

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • hemoglobine >=9 g/dl (PRBC-transfusie toegestaan)
  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1.000/mcL
  • bloedplaatjes >=75.000/mcL
  • totaal bilirubine <= 1,5 X institutionele bovengrens van normaal (iULN) (<=3X in de aanwezigheid van het Gilbert-syndroom of een UGT1A1-genmutatie)
  • AST/ALT <=1,5 X iULN (<=2,5 X iULN bij levermetastasen)
  • Serumcreatinine <=1,5 X iULN

OF

--Creatinineklaring >=40 ml/min volgens Cockroft-Gault GFR-schatting voor proefpersonen met serumcreatininewaarden <=1,5 X iULN

• Deelnemers met behandelde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na minimaal 4 weken na CZS-gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) moeten bij inschrijving een CD4-aantal >= 200 cellen per kubieke millimeter hebben, gedurende ten minste 4 weken een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 12 maanden voorafgaand aan de behandeling geen opportunistische infecties of de ziekte van Castleman hebben gemeld.
• Deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moeten, indien geïndiceerd, een HBV-virale lading hebben die niet detecteerbaar is met onderdrukkende therapie.
• Deelnemers met aanwijzingen voor een HCV-infectie moeten een virale lading hebben die niet detecteerbaar is.
• Vrouwen die vruchtbaar zijn (WORP*) en mannen met vrouwelijke partners die vruchtbaar kunnen zijn, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis enasidenib. Een zeer effectieve vorm van anticonceptie is een van de volgende: hormonale anticonceptie (bijv. orale anticonceptiepillen, intravaginale ring, transdermale pleister, injectie, implantaat); spiraaltje (spiraaltje); tubaligatie; of een partner met een vasectomie.
• Deelnemers die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven, moeten ermee instemmen de borstvoeding te staken/uit te stellen tijdens de onderzoekstherapie en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis.
• Vermogen van de deelnemer om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen.
• Bereidheid om bloedmonsters te verstrekken en biopsie van de tumor te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden. Deelnemers kunnen worden vrijgesteld van biopsie.
• Deelnemers moeten zich mede inschrijven voor begeleidend protocolonderzoek #18-DC-0051 getiteld Biospecimen aanbesteding voor NIDCD klinische protocollen. Voor dit onderzoek zal van de deelnemers aan de studie een afzonderlijke geïnformeerde toestemming worden verkregen.

• Deelnemers met ONB moeten zich mede inschrijven voor begeleidend protocol nr. 21-C-0009 getiteld A Natural History Study of Children and Adults with Olfactory Neuroblastoma. Voor dit onderzoek zal van de deelnemers aan de studie een afzonderlijke geïnformeerde toestemming worden verkregen.

  • WORP: elke vrouw die de menarche heeft doorgemaakt en geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die niet postmenopauze is (amenorroe 12 maanden of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; als <50 jaar oud follikelstimulerend hormoon FSH nodig heeft in de postmenopauze)

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Voorafgaande behandeling met IDH1/2-remmer.
• Gebruik van andere onderzoeksagentia binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de toediening van de eerste behandeling.
• Systemische behandeling tegen kanker binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de behandeling. Alle resterende, met de behandeling samenhangende toxiciteiten moeten verdwenen zijn of minimaal zijn en mogen geen veiligheidsrisico vormen. Let op: Bisfosfonaten en denosumab zijn toegestane medicijnen.
• Grootveldradiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste behandeling. Alle resterende behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten verdwenen zijn (behalve xerostomie) of minimaal zijn en geen veiligheidsrisico vormen.
• Grote operatie binnen 2 weken vóór toediening van de eerste behandeling. Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij of zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart. Minimaal invasieve procedures zijn toegestaan.
• Deelnemers met nieuwe of progressieve (actieve) hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als enasidenib.
• Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld ter ondersteuning van de algemene gezondheid of om de onderzochte ziekte te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de behandeling.
• Deelnemers die de volgende gevoelige cytochroom P450 (CYP)-substraatmedicijnen gebruiken die een smal therapeutisch bereik hebben, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze zich inschrijven: warfarine, fenytoïne (CYP2C9), S-mefenytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theofylline en tizanidine (CYP1A2). Uitgesloten medicijnen mogen niet binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden gegeven. Andere CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- en CYP1A2-substraten kunnen gelijktijdig worden gegeven als dit medisch noodzakelijk is.
• Deelnemers die gevoelige substraten van P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistent eiwit (BCRP), OAT1, OATP1B1, OATP1B3 en OCT2 gebruiken, moeten van het onderzoek worden uitgesloten, tenzij de dosis van het substraatmedicijn kan worden aangepast volgens de bijsluiter van het onderzoek. het substraat (indien van toepassing) en de bijwerkingen kunnen nauwlettend worden gevolgd tijdens gelijktijdige toediening. Als alternatief kunnen deelnemers voorafgaand aan de inschrijving worden overgezet op andere medicijnen. Uitgesloten medicijnen mogen niet worden gegeven binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste onderzoeksmedicatie.
• Deelnemers die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij de deelnemer kan worden overgezet op andere medicijnen met ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Als er geen gelijkwaardige medicatie beschikbaar is, zal het QTc-interval nauwlettend worden gecontroleerd

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • cerebraal vasculair accident/beroerte (< 3 maanden voorafgaand aan inschrijving),
  • ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
  • acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct < 6 maanden vóór inschrijving, instabiele angina),
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Snelheidsgecorrigeerde QT (QTc met behulp van de Fridericia-formule [QTcF]) >450 msec
  • Ernstige/ongecontroleerde ventriculaire aritmie
• Bekend kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname van gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
• Actieve infectie die behandeling met parenterale antibiotica vereist.
• Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van de volgende gevallen: adequaat behandelde gelokaliseerde basaalcel- of plaveiselhuidkanker, cervixcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, andere gelokaliseerde maligniteit die adequaat is behandeld of maligniteit waarvoor geen actieve systemische behandeling (bijvoorbeeld CLL met laag risico).
• Deelnemer zwangerschap
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte (inclusief psychiatrische) of sociale situaties, die de interpretatie van de resultaten kunnen beperken of het risico voor de deelnemer kunnen vergroten: