進行性胃がん患者におけるDNA損傷修復-Hippo経路サインの前向き検証

この前向き多施設非介入試験は、一次治療を受けている手術不能な局所進行性または転移性GC患者における劣性PFSの予測因子としてDDR-Hippoサインを前向きに検証するために設計されている。 患者は、現在のRECIST基準に従って2サイクルごとに化学療法に対する反応が評価されます。 PFSは、化学療法の開始から客観的な腫瘍の進行または死亡までの経過時間として定義され、OSは、化学療法の開始から何らかの原因による死亡までの経過時間として定義されます。 すべての分子分析はコーディネーションセンターに集中化されます。 分子分析を行う研究者は臨床結果を隠蔽されることになる。 集中的な放射線検査が計画されています。 この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、REMARK基準に準拠します。

2 番目のタスクは、サインの予測的重要性を変更する可能性がある DDR および Hippo 経路に機能的に関連する遺伝的事象を探索するために設計されています。 これらの遺伝子は、次の予想される変化に基づいて概略的にクラスター化されます。 i) ターゲット DNA-Seq によって評価される変異遺伝子 (クラスター 1) および FISH/CISH によって評価される増幅遺伝子 (クラスター 2)。 クラスター 1 には、TP53 (細胞周期の進行とアポトーシス反応の欠陥、TAZ/YAP 媒介転写の異常)、KRAS (癌遺伝子誘発複製ストレスとアポトーシスと老化を回避するための細胞周期チェックポイントの活性化)、BRCA1 および BRCA2 (相同組換え修復の欠陥) が含まれます。 )、ARID1A、ATR および ATM (変化した ATM/ATR 開始 DNA 修復)、RHOA (G タンパク質共役受容体媒介による TAZ/YAP の活性化)、CTNNB1、APC および FBXW7 (TAZ/YAP の Wnt 媒介制御)。 クラスター 2 には、MYC および KRAS (がん遺伝子誘発複製ストレス)、CCNE1、CCND1、および CDK6 (S 内および G2/M チェックポイントの代償的活性化を必要とする G1-S 移行の機能不全) が含まれます。

本研究は、GC 患者における第一選択の化学療法の有効性を予測する、調査されたバイオマーカーの能力に関する前向きの証拠を生成することを目的としています。 化学療法からわずかな利益を得ている患者を特定することで、DDR-Hippo ネットワーク（例: PARP 阻害剤、ATR-Chk1 および ATM-Chk2 阻害剤など）、また免疫チェックポイント阻害剤などの他の化合物を用いた研究の対象集団の輪郭を描くことができます。 全体として、私たちが提案する実験的アプローチは、日常的に使用される新しいツールの生成で最高潮に達すると予想されます。