Проспективная проверка сигнатуры пути восстановления повреждений ДНК-Гиппопотама у пациентов с распространенным раком желудка
Мы представили сценарий, в котором взаимодействие между путями ATM-Chk2/ATR-Chk1 и Hippo позволяет клеткам GC преодолевать стимулы смерти, вызванные химиотерапией. Во-первых, было обнаружено, что ATM-Chk2 и ATR-Chk1 активируются во всех молекулярных подтипах GC. Более того, ряд генов, связанных с их базальной активацией, рекуррентно мутируют или амплифицируются.
Таким образом, мы ретроспективно охарактеризовали группу пациентов с РХ, получавших терапию первой линии по маркерам, связанным с DDR и Hippo, определив признак, предсказывающий худшую ВБП и ОВ. Этот исследовательский анализ предоставил необходимую информацию (частоту потенциальных биомаркеров и разницу эффектов между группами) для проспективного исследования с целью проверки, что является основной целью этого исследования.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование предназначено для проспективной проверки сигнатуры DDR-Hippo как предиктора низкой ВБП у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РЖ, получающих терапию первой линии. Пациенты будут оцениваться на предмет ответа на химиотерапию каждые два цикла по текущим критериям RECIST. ВБП будет определяться как время, прошедшее от начала химиотерапии до объективного прогрессирования опухоли или смерти, а ОВ — как время, прошедшее от начала химиотерапии до смерти по любой причине. Все молекулярные анализы будут централизованы в координационном центре. Исследователи, проводящие молекулярные анализы, будут скрыты от клинических результатов. Планируется централизованное радиологическое обследование. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и с соблюдением критериев REMARK.
Вторая задача предназначена для изучения генетических событий, функционально связанных с путями DDR и Hippo, которые могут изменить прогностическую значимость сигнатуры. Эти гены схематически сгруппированы на основе ожидаемых изменений в: i) Мутировавших генах (кластер 1), подлежащих оценке с помощью целевого секвенирования ДНК, и амплифицированных генах (кластер 2), подлежащих оценке с помощью FISH/CISH. Кластер 1 включает TP53 (дефектное развитие клеточного цикла и апоптотический ответ, аберрантную транскрипцию, опосредованную TAZ/YAP), KRAS (онкоген-индуцированный репликационный стресс и активация контрольных точек клеточного цикла, чтобы избежать апоптоза и старения), BRCA1 и BRCA2 (дефектная гомологичная рекомбинационная рекомбинация). ), ARID1A, ATR и ATM (измененная репарация ДНК, инициируемая ATM/ATR), RHOA (активация TAZ/YAP, связанная с G-белком), CTNNB1, APC и FBXW7 (Wnt-опосредованный контроль TAZ/YAP). Кластер 2 включает MYC и KRAS (репликативный стресс, индуцированный онкогенами), CCNE1, CCND1 и CDK6 (дисфункциональный переход G1-S, требующий компенсаторной активации контрольных точек внутри S и G2/M).
Целью настоящего исследования является получение проспективных доказательств способности исследуемых биомаркеров прогнозировать эффективность химиотерапии первой линии у пациентов с РЖ. Выявление пациентов, которые получают незначительную пользу от химиотерапии, потенциально может ускорить волну интервенционных исследований с агентами, нацеленными на сеть DDR-Hippo (например, Ингибиторы PARP и ингибиторы ATR-Chk1 и ATM-Chk2), а также для определения целевой популяции для исследований других соединений, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек. В целом, ожидается, что предлагаемый нами экспериментальный подход приведет к созданию нового инструмента, который будет использоваться на регулярной основе.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Rome, Италия, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
Возраст >18 лет; Гистологический диагноз местно-распространенного или метастатического рака желудка (РЖ) или рака желудочно-пищеводного перехода (ЭЖК); Биологический материал, достаточный для проведения молекулярного анализа, который необходимо взять (во время операции или с помощью биопсии) до начала любого противоопухолевого лечения (химиотерапии и/или лучевой терапии); ЭКОГ ПС 0-2; Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция; Измеримое заболевание согласно критериям RECIST; Письменное информированное согласие.
Критерий исключения:
Предыдущая химиотерапия по поводу метастатического заболевания; Сопутствующие заболевания, не контролируемые соответствующей медикаментозной терапией; Метастазы в мозг; Пациент не может дать адекватное согласие на исследование
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Население
|
Целью настоящего исследования было получение убедительных доказательств прогнозируемости исследованных биомаркеров в отношении эффективности химиотерапии первой линии у пациентов с РЖ.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определить новые биомаркеры, которые позволяют прогнозировать эффективность химиотерапии первой линии, чтобы улучшить отбор пациентов.
Временное ограничение: Три года
|
Будет проведен вычислительный анализ обогащения, чтобы проверить, содержат ли опухоли пациентов с более короткой ВБП более высокое, чем случайно ожидалось, представление определенного пути/функции.
Особое внимание будет уделено, помимо прочего, путям DDR-Hippo-Wnt.
Для проверки множественных гипотез будет применяться поправка на коэффициент ложного обнаружения Бенджамини-Хохберга (<5%).
Для анализа клинических данных будут использоваться критерий независимости Пирсона Хи-квадрат (двухсторонний) и коэффициент корреляции Пирсона для оценки взаимосвязей между категориальными и непрерывными переменными соответственно.
|
Три года
|
|
Идентифицировать дополнительные генетические события, молекулярно связанные с сигнатурой DDR-Hippo, и потенциально улучшить ее прогностическую способность.
Временное ограничение: Три года
|
РНК и ДНК будут экстрагированы из срезов ткани FFPE толщиной 5 мкм с использованием набора AllPrep DNA/RNA FFPE (Qiagen). Библиотеки для RNA-Seq будут подготовлены с использованием набора TruSeq Stranded Total RNA с начальным этапом истощения рибосом (Illumina). Целевое секвенирование ДНК будет проводиться путем разработки специальной панели ампликонов с помощью DesignStudio и использования набора TruSeq Custom Amplicon Low Input Kit (Illumina). РНК будет анализироваться с помощью нашего облачного конвейера (RAP, доступен по адресу https://bioinformatics.cineca.it/rap/), в котором используется Tuxedo Suite (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). Для анализа ДНК будут использоваться приложения, доступные на Basespace (Illumina). Секвенирование будет выполняться на нашем NextSeq500. |
Три года
|
|
Изучите интересующие пути на более глубоком уровне, а также определите другие потенциальные пути/функции, влияющие на клинические результаты.
Временное ограничение: Три года
|
Клинические, патологические и молекулярные переменные будут проверены с помощью одномерного анализа Кокса.
Многомерная модель пропорционального риска Кокса для ВБП будет построена с использованием переменных, значимых при одномерной оценке, а соответствующие оценки будут представлены как ОР и 95% ДИ.
|
Три года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- RS1043/18
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .