Prospektiv validering af en DNA-skadereparation-flodhest-signatur hos patienter med avanceret gastrisk cancer

Dette prospektive, multicenter, ikke-interventionelle forsøg er designet til prospektivt at validere DDR-flodhest-signaturen som en prædiktor for ringere PFS hos patienter med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk GC, der modtager førstelinjebehandling. Patienterne vil blive evalueret for respons på kemoterapi hver anden cyklus ud fra de nuværende RECIST-kriterier. PFS vil blive defineret som den tid, der går mellem påbegyndelse af kemoterapi, indtil objektiv tumorprogression eller død, og OS som den tid, der går mellem påbegyndelse af kemoterapi, indtil død af enhver årsag. Alle molekylære analyser vil blive centraliseret i det koordinerende center. Efterforskere, der udfører molekylære analyser, vil blive maskeret til kliniske resultater. Der planlægges centraliseret radiologisk gennemgang. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og overholder BEMÆRK-kriterierne.

Den anden opgave er designet til at udforske genetiske hændelser funktionelt relateret til DDR- og Hippo-vejene, der kan ændre signaturens forudsigelige betydning. Disse gener er skematisk grupperet på basis af den forventede ændring i: i) Muterede gener (cluster 1), der skal evalueres af targeted DNA-Seq og amplificerede gener (cluster 2), der skal evalueres af FISH/CISH. Klynge 1 inkluderer TP53 (defekt cellecyklusprogression og apoptotisk respons, afvigende TAZ/YAP-medieret transkription), KRAS (onkogen-induceret replikationsstress og aktivering af cellecykluskontrolpunkter for at undgå apoptose og senescens), BRCA1 og BRCA2 (defekt reparationshomolog rekombination) ), ARID1A, ATR og ATM (ændret ATM/ATR-initieret DNA-reparation), RHOA (G-proteinkoblet receptor-medieret aktivering af TAZ/YAP), CTNNB1, APC og FBXW7 (Wnt-medieret kontrol af TAZ/YAP). Klynge 2 omfatter MYC og KRAS (onkogen-induceret replikationsstress), CCNE1, CCND1 og CDK6 (dysfunktionel G1-S overgang, der kræver kompenserende aktivering af intra-S og G2/M checkpoints).

Denne undersøgelse er designet til at generere prospektiv evidens for de undersøgte biomarkørers evne til at forudsige effektiviteten af ​​førstelinjekemoterapi hos GC-patienter. Identifikationen af ​​patienter, der opnår marginal fordel af kemoterapi, rummer potentialet til at fremskynde en bølge af interventionelle forsøg med midler rettet mod DDR-Hippo-netværket (f.eks. PARP-hæmmere og ATR-Chk1- og ATM-Chk2-hæmmere), samt at afgrænse målpopulationen for undersøgelser med andre forbindelser, såsom immuncheckpoint-hæmmere. Samlet set forventes den eksperimentelle tilgang, vi foreslår, at kulminere i genereringen af ​​et nyt værktøj, der skal bruges på rutinebasis.