Prospektiv validering av en DNA-skadereparasjon-flodhestveisignatur hos pasienter med avansert gastrisk kreft

Denne prospektive, multisenter, ikke-intervensjonelle studien er designet for prospektivt å validere DDR-flodhestsignaturen som en prediktor for dårligere PFS hos pasienter med inoperabel lokalt avansert eller metastatisk GC som mottar førstelinjebehandling. Pasienter vil bli evaluert for respons på kjemoterapi annenhver syklus etter gjeldende RECIST-kriterier. PFS vil bli definert som tiden som går mellom initiering av kjemoterapi til objektiv tumorprogresjon eller død, og OS som tiden som går mellom initiering av kjemoterapi til død uansett årsak. Alle molekylære analyser vil bli sentralisert til koordineringssenteret. Etterforskere som utfører molekylære analyser vil bli maskert til kliniske utfall. Sentralisert radiologisk gjennomgang er planlagt. Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og følger kriteriene for REMARK.

Den andre oppgaven er designet for å utforske genetiske hendelser funksjonelt relatert til DDR- og Hippo-banene som kan endre den prediktive betydningen av signaturen. Disse genene er skjematisk gruppert på grunnlag av forventet endring i: i) Muterte gener (cluster 1) som skal evalueres av målrettet DNA-Seq og amplifiserte gener (cluster 2) som skal evalueres av FISH/CISH. Klynge 1 inkluderer TP53 (defekt cellesyklusprogresjon og apoptotisk respons, avvikende TAZ/YAP-mediert transkripsjon), KRAS (onkogenindusert replikasjonsstress og aktivering av cellesykluskontrollpunkter for å unngå apoptose og senescens), BRCA1 og BRCA2 (defekt reparasjonshomolog rekombinasjon) ), ARID1A, ATR og ATM (endret ATM/ATR-initiert DNA-reparasjon), RHOA (G-proteinkoblet reseptormediert aktivering av TAZ/YAP), CTNNB1, APC og FBXW7 (Wnt-mediert kontroll av TAZ/YAP). Klynge 2 omfatter MYC og KRAS (onkogenindusert replikasjonsstress), CCNE1, CCND1 og CDK6 (dysfunksjonell G1-S overgang som krever kompenserende aktivering av intra-S og G2/M sjekkpunkter).

Denne studien er designet for å generere prospektive bevis på evnen til de undersøkte biomarkørene til å forutsi effekten av førstelinjekjemoterapi hos GC-pasienter. Identifiseringen av pasienter som får marginal fordel av kjemoterapi har potensial til å fremskynde en bølge av intervensjonsforsøk med midler rettet mot DDR-flodhest-nettverket (f.eks. PARP-hemmere og ATR-Chk1- og ATM-Chk2-hemmere), samt å avgrense målpopulasjonen for studier med andre forbindelser, for eksempel immunsjekkpunkthemmere. Totalt sett forventes den eksperimentelle tilnærmingen vi foreslår å kulminere i genereringen av et nytt verktøy som skal brukes på rutinebasis.