晚期胃癌患者 DNA 损伤修复 Hippo 通路特征的前瞻性验证
我们设想了一种情况，其中 ATM-Chk2/ATR-Chk1 通路与 Hippo 之间的相互作用使 GC 细胞能够克服化疗引起的死亡刺激。 首先，发现 ATM-Chk2 和 ATR-Chk1 在所有 GC 分子亚型中均被激活。 此外，许多与其基础激活相关的基因会反复突变或扩增。
因此，我们回顾性地对一组接受 DDR 和 Hippo 相关标志物一线治疗的 GC 患者进行了特征分析，确定了预测较差 PFS 和 OS 的特征。 这项探索性分析为具有验证目的的前瞻性研究提供了必要的信息（候选生物标志物的频率和组间效果差异），这是本试验的主要目标。
研究概览
详细说明
这项前瞻性、多中心、非干预性试验旨在前瞻性验证 DDR-Hippo 特征作为接受一线治疗的无法手术的局部晚期或转移性 GC 患者不良 PFS 的预测因子。 将按照现行 RECIST 标准每两个周期评估患者对化疗的反应。 PFS 将被定义为从开始化疗到客观肿瘤进展或死亡之间经过的时间，OS 被定义为从开始化疗到任何原因死亡之间经过的时间。 所有分子分析将集中在协调中心。 进行分子分析的研究人员将无法了解临床结果。 计划进行集中放射学审查。 该研究将根据赫尔辛基宣言进行，并遵守 REMARK 标准。
第二项任务旨在探索与 DDR 和 Hippo 通路功能相关的遗传事件，这些事件可能会改变特征的预测意义。 这些基因根据以下方面的预期变化进行示意性聚类：i) 将通过靶向 DNA-Seq 评估的突变基因（聚类 1）和将通过 FISH/CISH 评估的扩增基因（聚类 2）。 簇 1 包括 TP53（有缺陷的细胞周期进程和凋亡反应、异常 TAZ/YAP 介导的转录）、KRAS（癌基因诱导的复制应激和细胞周期检查点激活以避免细胞凋亡和衰老）、BRCA1 和 BRCA2（有缺陷的同源重组修复） )、ARID1A、ATR 和 ATM（改变的 ATM/ATR 启动的 DNA 修复）、RHOA（G 蛋白偶联受体介导的 TAZ/YAP 激活）、CTNNB1、APC 和 FBXW7（Wnt 介导的 TAZ/YAP 控制）。 簇 2 包括 MYC 和 KRAS（癌基因诱导的复制应激）、CCNE1、CCND1 和 CDK6（功能失调的 G1-S 转变，需要补偿性激活 S 内和 G2/M 检查点）。
本研究旨在就所研究的生物标志物预测胃癌患者一线化疗疗效的能力提供前瞻性证据。 确定从化疗中获得边际效益的患者有可能加快一波针对 DDR-Hippo 网络的药物的介入试验（例如， PARP 抑制剂以及 ATR-Chk1 和 ATM-Chk2 抑制剂），以及描绘免疫检查点抑制剂等其他化合物研究的目标人群。 总的来说，我们提出的实验方法预计最终会产生一种日常使用的新工具。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习地点
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Rome、意大利、00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
年龄>18岁；局部晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管结合部癌（EJC）的组织学诊断；在进行任何抗肿瘤治疗（化疗和/或放疗）之前，（在手术或活检中）采集足以进行分子分析的生物材料； ECOG PS 0-2；足够的血液、肝和肾功能；根据 RECIST 标准可测量的疾病；书面知情同意书。
排除标准：
既往接受过针对转移性疾病的化疗；适当的药物治疗未能控制合并症；脑转移；患者无法对研究给予足够的同意
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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人口
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本研究旨在为所研究的生物标志物对胃癌患者一线化疗疗效的预测提供确凿证据
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定预测一线化疗活性的新生物标志物，以实现更好的患者选择。
大体时间：三年
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将进行计算富集分析，以测试 PFS 较短的患者的肿瘤是否包含高于随机预期的特定通路/功能表示。
将特别强调但不限于 DDR-Hippo-Wnt 途径。
对于多重假设检验，将应用 Benjamini-Hochberg 错误发现率校正 (<5%)。
对于临床数据分析，皮尔逊卡方独立性检验（2尾）和皮尔逊相关系数将分别用于评估分类变量和连续变量之间的关系。
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三年
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识别与 DDR-Hippo 特征分子相关的其他遗传事件，并有可能提高其预测能力。
大体时间：三年
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使用 AllPrep DNA/RNA FFPE 试剂盒 (Qiagen) 从 5μm FFPE 组织切片中提取 RNA 和 DNA。 RNA-Seq 文库将使用 TruSeq Stranded Total RNA 试剂盒通过初始核糖体去除步骤 (Illumina) 进行制备。 将通过使用 DesignStudio 设计定制扩增子面板并采用 TruSeq 定制扩增子低输入试剂盒 (Illumina) 来进行靶向 DNA 测序。 RNA 将通过我们的云管道（RAP，可在 https://bioinformatics.cineca.it/rap/ 获取）进行分析，该管道采用 Tuxedo Suite（Tophat、Cufflinks、Cuffdiff）。 对于 DNA 分析，将使用 Basespace (Illumina) 上提供的应用程序。 测序将在我们的 NextSeq500 上进行 |
三年
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更深入地研究感兴趣的途径，并确定影响临床结果的其他潜在途径/功能。
大体时间：三年
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临床、病理和分子变量将在单变量 Cox 分析中进行测试。
将建立 PFS 的多变量 Cox 比例风险模型，其中变量在单变量评估中测试显着，相关估计值报告为 HR 和 95% CI。
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三年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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