Validación prospectiva de una firma de la vía del hipopótamo de reparación de daños en el ADN en pacientes con cáncer gástrico avanzado
Imaginamos un escenario en el que la interacción entre las vías ATM-Chk2/ATR-Chk1 e Hippo permite a las células GC superar los estímulos de muerte inducidos por la quimioterapia. En primer lugar, se descubrió que ATM-Chk2 y ATR-Chk1 estaban activados en todos los subtipos moleculares de GC. Además, varios genes asociados con su activación basal están mutados o amplificados de forma recurrente.
Por lo tanto, caracterizamos retrospectivamente una cohorte de pacientes con CG tratados con terapia de primera línea para marcadores relacionados con DDR e hipopótamo, identificando una firma que predice una SLP y SG inferiores. Este análisis exploratorio proporcionó la información necesaria (frecuencia de biomarcadores candidatos y diferencia de efecto entre grupos) para un estudio prospectivo con fines de validación, que es el objetivo principal de este ensayo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo prospectivo, multicéntrico y no intervencionista está diseñado para validar prospectivamente la firma DDR-Hippo como predictor de SSP inferior en pacientes con GC localmente avanzado o metastásico inoperable que reciben terapia de primera línea. Los pacientes serán evaluados para determinar la respuesta a la quimioterapia cada dos ciclos según los criterios RECIST actuales. La SLP se definirá como el tiempo transcurrido entre el inicio de la quimioterapia hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte, y la SG como el tiempo transcurrido entre el inicio de la quimioterapia hasta la muerte por cualquier causa. Todos los análisis moleculares estarán centralizados en el centro coordinador. Los investigadores que realicen análisis moleculares estarán cegados a los resultados clínicos. Está prevista una revisión radiológica centralizada. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y cumple con los criterios OBSERVACIÓN.
La segunda tarea está diseñada para explorar eventos genéticos funcionalmente relacionados con las vías DDR e Hippo que pueden modificar el significado predictivo de la firma. Estos genes se agrupan esquemáticamente en función de la alteración esperada en: i) Genes mutados (grupo 1) que se evaluarán mediante DNA-Seq objetivo y genes amplificados (grupo 2) que se evaluarán mediante FISH/CISH. El grupo 1 incluye TP53 (progresión defectuosa del ciclo celular y respuesta apoptótica, transcripción aberrante mediada por TAZ/YAP), KRAS (estrés de replicación inducido por oncogén y activación de puntos de control del ciclo celular para evitar la apoptosis y la senescencia), BRCA1 y BRCA2 (reparación defectuosa por recombinación homóloga). ), ARID1A, ATR y ATM (reparación de ADN alterada iniciada por ATM/ATR), RHOA (activación de TAZ/YAP mediada por receptor acoplado a proteína G), CTNNB1, APC y FBXW7 (control de TAZ/YAP mediado por Wnt). El grupo 2 abarca MYC y KRAS (estrés de replicación inducido por oncogenes), CCNE1, CCND1 y CDK6 (transición disfuncional G1-S que requiere activación compensatoria de puntos de control intra-S y G2/M).
El presente estudio está diseñado para generar evidencia prospectiva sobre la capacidad de los biomarcadores investigados para predecir la eficacia de la quimioterapia de primera línea en pacientes con CG. La identificación de pacientes que obtienen un beneficio marginal de la quimioterapia tiene el potencial de acelerar una ola de ensayos intervencionistas con agentes dirigidos a la red DDR-Hippo (p. ej. inhibidores de PARP e inhibidores de ATR-Chk1 y ATM-Chk2), así como para delimitar la población objetivo de estudios con otros compuestos, como los inhibidores de puntos de control inmunológico. En general, se espera que el enfoque experimental que proponemos culmine en la generación de una nueva herramienta que se utilizará de forma rutinaria.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Rome, Italia, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Edad >18 años; Diagnóstico histológico de carcinoma gástrico (CG) localmente avanzado o metastásico o carcinoma de la unión gastroesofágica (EJC); Material biológico adecuado para análisis molecular a realizar, tomado (en cirugía o por biopsia) antes de la administración de cualquier tratamiento antitumoral (quimioterapia y/o radioterapia); ECOG PS 0-2; Función hematológica, hepática y renal adecuada; Enfermedad medible según criterios RECIST; Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
Quimioterapia previa para enfermedad metastásica; Comorbilidades no controladas con terapia médica adecuada; Metástasis cerebral; Paciente incapaz de dar el consentimiento adecuado para el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Población
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El presente estudio fue diseñado para generar evidencia sólida sobre la predictividad de los biomarcadores investigados respecto a la eficacia de la quimioterapia de primera línea en pacientes con CG.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificar nuevos biomarcadores que predigan la actividad de la quimioterapia de primera línea, con el fin de lograr una mejor selección de pacientes.
Periodo de tiempo: Tres años
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Se llevará a cabo un análisis de enriquecimiento computacional para probar si los tumores de pacientes con SLP más corta contienen una representación mayor a la esperada aleatoriamente de una vía/función específica.
Se pondrá especial énfasis, entre otras, en las vías DDR-Hippo-Wnt.
Para pruebas de hipótesis múltiples, se aplicará una corrección de la tasa de descubrimiento falso de Benjamini-Hochberg (<5%).
Para el análisis de datos clínicos, la prueba de independencia Chi-cuadrado de Pearson (de 2 colas) y el coeficiente de correlación de Pearson se utilizarán para evaluar las relaciones entre variables categóricas y continuas, respectivamente.
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Tres años
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Identifique eventos genéticos adicionales vinculados molecularmente a la firma DDR-Hippo y mejore potencialmente su capacidad predictiva.
Periodo de tiempo: Tres años
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El ARN y el ADN se extraerán de secciones de tejido FFPE de 5 µm utilizando el kit AllPrep DNA/RNA FFPE (Qiagen). Las bibliotecas para RNA-Seq se prepararán utilizando el kit TruSeq Stranded Total RNA con un paso inicial de agotamiento ribosómico (Illumina). La secuenciación de ADN dirigida se llevará a cabo diseñando un panel de amplicones personalizado con DesignStudio y empleando el kit de entrada baja de amplicones personalizados TruSeq (Illumina). El ARN se analizará con nuestra tubería en la nube (RAP, disponible en https://bioinformatics.cineca.it/rap/) que emplea Tuxedo Suite (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). Para el análisis de ADN se utilizarán aplicaciones disponibles en Basespace (Illumina). La secuenciación se realizará en nuestro NextSeq500 |
Tres años
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Investigar vías de interés a un nivel más profundo, así como identificar otras vías/funciones potenciales que afecten los resultados clínicos.
Periodo de tiempo: Tres años
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Las variables clínicas, patológicas y moleculares se probarán en análisis univariante de Cox.
Se construirá un modelo multivariado de riesgo proporcional de Cox para PFS con variables que resulten significativas en la evaluación univariada y las estimaciones relacionadas se informarán como HR y IC del 95%.
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Tres años
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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- RS1043/18
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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