Prospektivní validace podpisu cesty k opravě poškození DNA a hroší cestě u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku
Představili jsme si scénář, kde interakce mezi dráhami ATM-Chk2/ATR-Chk1 a Hippo umožňuje GC buňkám překonat stimuly smrti vyvolané chemoterapií. Nejprve bylo zjištěno, že ATM-Chk2 a ATR-Chkl jsou aktivovány napříč všemi molekulárními podtypy GC. Navíc řada genů spojených s jejich bazální aktivací je opakovaně mutována nebo amplifikována.
Retrospektivně jsme tedy charakterizovali kohortu pacientů s GC léčených terapií první linie pro markery související s DDR a Hippo, přičemž jsme identifikovali signaturu predikující nižší PFS a OS. Tato explorativní analýza poskytla potřebné informace (frekvenci kandidátských biomarkerů a rozdíl účinku mezi skupinami) pro prospektivní studii s validačními účely, což je hlavním cílem této studie.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Tato prospektivní, multicentrická, neintervenční studie je navržena pro prospektivní ověření signatury DDR-Hippo jako prediktoru nižší PFS u pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým GC, kteří dostávají terapii první volby. Pacienti budou hodnoceni na odpověď na chemoterapii každé dva cykly podle současných kritérií RECIST. PFS bude definován jako doba, která uplyne mezi zahájením chemoterapie do objektivní progrese nádoru nebo smrti, a OS jako doba, která uplyne mezi zahájením chemoterapie a úmrtím z jakékoli příčiny. Všechny molekulární analýzy budou centralizovány v koordinačním centru. Výzkumníci provádějící molekulární analýzy budou maskováni klinickými výsledky. Plánuje se centralizované radiologické vyšetření. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a dodržuje kritéria REMARK.
Druhý úkol je určen pro zkoumání genetických událostí funkčně souvisejících s dráhami DDR a Hippo, které mohou modifikovat prediktivní význam signatury. Tyto geny jsou schematicky seskupeny na základě očekávané změny v: i) Mutované geny (shluk 1), které mají být vyhodnoceny pomocí cílené DNA-Seq, a amplifikované geny (shluk 2), které mají být vyhodnoceny pomocí FISH/CISH. Cluster 1 zahrnuje TP53 (defektní progrese buněčného cyklu a apoptotická odpověď, aberantní transkripce zprostředkovaná TAZ/YAP), KRAS (onkogenem indukovaný replikační stres a aktivace kontrolních bodů buněčného cyklu, aby se zabránilo apoptóze a senescenci), BRCA1 a BRCA2 (defektní homologní rekombinační oprava ), ARID1A, ATR a ATM (změněná oprava DNA zahájená ATM/ATR), RHOA (aktivace TAZ/YAP zprostředkovaná receptorem spojeným s G-proteinem), CTNNB1, APC a FBXW7 (kontrola TAZ/YAP zprostředkovaná Wnt). Cluster 2 zahrnuje MYC a KRAS (onkogenem indukovaný replikační stres), CCNE1, CCND1 a CDK6 (dysfunkční G1-S přechod vyžadující kompenzační aktivaci intra-S a G2/M kontrolních bodů).
Tato studie je navržena tak, aby vytvořila prospektivní důkazy o schopnosti zkoumaných biomarkerů předpovídat účinnost chemoterapie první linie u pacientů s GC. Identifikace pacientů, kteří mají z chemoterapie marginální prospěch, má potenciál urychlit vlnu intervenčních studií s látkami zaměřenými na síť DDR-Hippo (např. inhibitory PARP a inhibitory ATR-Chkl a ATM-Chk2), jakož i k vymezení cílové populace pro studie s jinými sloučeninami, jako jsou inhibitory kontrolních bodů imunitního systému. Celkově se očekává, že experimentální přístup, který navrhujeme, vyvrcholí vytvořením nového nástroje, který bude rutinně používán.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Rome, Itálie, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
Věk >18 let; Histologická diagnostika lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu žaludku (GC) nebo karcinomu gastroezofageální junkce (EJC); biologický materiál vhodný pro provedení molekulární analýzy, odebraný (při operaci nebo biopsii) před podáním jakékoli protinádorové léčby (chemoterapie a/nebo radioterapie); ECOG PS 0-2; Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce; Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST; Písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
Předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění; Komorbidity nekontrolované vhodnou léčebnou terapií; Mozkové metastázy; Pacient není schopen dát adekvátní souhlas se studií
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Zalidnění
|
Tato studie byla navržena tak, aby vytvořila solidní důkazy o predikci zkoumaných biomarkerů ohledně účinnosti chemoterapie první linie u pacientů s GC
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identifikovat nové biomarkery, které predikují aktivitu chemoterapie první linie, za účelem dosažení lepšího výběru pacientů.
Časové okno: Tři roky
|
Bude provedena výpočetní analýza obohacení, aby se otestovalo, zda nádory pacientů s kratším PFS obsahují vyšší než náhodně očekávané zastoupení specifické dráhy/funkce.
Zvláštní důraz bude kladen mimo jiné na cesty DDR-Hippo-Wnt.
Pro testování více hypotéz bude použita oprava Benjamini-Hochberg False Discovery Rate (<5 %).
Pro analýzu klinických dat bude použit Pearsonův Chi-kvadrát test nezávislosti (2-tailed) a Pearsonův korelační koeficient k posouzení vztahů mezi kategorickými a spojitými proměnnými.
|
Tři roky
|
|
Identifikujte další genetické události molekulárně spojené s podpisem DDR-Hippo a potenciálně zlepšujte jeho prediktivní schopnost.
Časové okno: Tři roky
|
RNA a DNA budou extrahovány z 5µm FFPE tkáňových řezů pomocí sady AllPrep DNA/RNA FFPE (Qiagen). Knihovny pro RNA-Seq budou připraveny pomocí soupravy TruSeq Stranded Total RNA s počátečním krokem ribozomální deplece (Illumina). Cílené sekvenování DNA bude provedeno navržením vlastního amplikonového panelu pomocí DesignStudio a použitím sady TruSeq Custom Amplicon Low Input Kit (Illumina). RNA bude analyzována pomocí našeho cloudového potrubí (RAP, dostupné na https://bioinformatics.cineca.it/rap/), které využívá Tuxedo Suite (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). Pro analýzu DNA budou použity aplikace dostupné na Basespace (Illumina). Sekvenování bude provedeno na našem NextSeq500 |
Tři roky
|
|
Prozkoumejte cesty zájmu na hlubší úrovni a také identifikujte další potenciální cesty/funkce ovlivňující klinické výsledky.
Časové okno: Tři roky
|
Klinické, patologické a molekulární proměnné budou testovány v jednorozměrné Coxově analýze.
Bude sestaven vícerozměrný Coxův proporcionální model rizika pro PFS s testováním proměnných významných při jednorozměrném hodnocení a souvisejícími odhady uváděnými jako HR a 95% CI.
|
Tři roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- RS1043/18
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .