DNA-vaurion korjaus-virtahepo-reitin allekirjoituksen tuleva validointi potilailla, joilla on pitkälle edennyt mahasyöpä
Kuvittelimme skenaarion, jossa ATM-Chk2/ATR-Chk1-reittien ja Hippon välinen vuorovaikutus mahdollistaa GC-solujen voittavan kemoterapian aiheuttamat kuoleman ärsykkeet. Ensinnäkin ATM-Chk2:n ja ATR-Chk1:n havaittiin aktivoituneen kaikissa GC-molekyylialatyypeissä. Lisäksi monet geenit, jotka liittyvät niiden perusaktivaatioon, mutatoituvat tai monistuvat toistuvasti.
Näin ollen karakterisoimme takautuvasti GC-potilaiden kohortin, joita hoidettiin ensimmäisen linjan hoidolla DDR- ja virtahepoon liittyvien markkerien vuoksi, tunnistaen allekirjoituksen, joka ennustaa huonompaa PFS:ää ja OS:ää. Tämä tutkiva analyysi tarjosi tarvittavat tiedot (ehdokkaiden biomarkkereiden esiintymistiheys ja vaikutusten ero ryhmien välillä) prospektiiviseen tutkimukseen validointitarkoituksessa, joka on tämän tutkimuksen päätavoite.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä prospektiivinen, monikeskustutkimus, ei-interventiotutkimus on suunniteltu DDR-Hippo-signaarin prospektiiviseen validointiin huonomman PFS:n ennustajana potilailla, joilla on leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen GC ja jotka saavat ensilinjan hoitoa. Potilaiden vaste kemoterapiaan arvioidaan kahden syklin välein nykyisten RECIST-kriteerien mukaan. PFS määritellään ajalle, joka kuluu kemoterapian aloittamisesta objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan, ja OS:ksi ajalla, joka kuluu kemoterapian aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kaikki molekyylianalyysit keskitetään koordinointikeskukseen. Molekyylianalyyseja suorittavat tutkijat peitetään kliinisillä tuloksilla. Suunnitelmissa on keskitetty radiologinen tarkastelu. Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen mukaisesti ja REMARK-kriteerien mukaisesti.
Toinen tehtävä on suunniteltu tutkimaan geneettisiä tapahtumia, jotka liittyvät toiminnallisesti DDR- ja Hippo-polkuihin, jotka voivat muuttaa allekirjoituksen ennustavaa merkitystä. Nämä geenit on ryhmitelty kaavamaisesti odotetun muutoksen perusteella: i) Mutatoineet geenit (klusteri 1), jotka on arvioitava kohdistetulla DNA-Seq:llä ja monistetut geenit (klusteri 2), jotka on arvioitava FISH/CISH:lla. Klusteri 1 sisältää TP53:n (virheellinen solusyklin eteneminen ja apoptoottinen vaste, poikkeava TAZ/YAP-välitteinen transkriptio), KRAS (onkogeenin aiheuttama replikaatiostressi ja solusyklin tarkistuspisteiden aktivoituminen apoptoosin ja vanhenemisen välttämiseksi), BRCA1 ja BRCA2 (viallisen homologisen rekombinaation korjaus). ), ARID1A, ATR ja ATM (muuttunut ATM/ATR-aloitteinen DNA:n korjaus), RHOA (G-proteiiniin kytketty reseptorivälitteinen TAZ/YAP:n aktivaatio), CTNNB1, APC ja FBXW7 (Wnt-välitteinen TAZ/YAP:n kontrolli). Ryhmä 2 sisältää MYC:n ja KRAS:n (onkogeenin aiheuttama replikaatiostressi), CCNE1:n, CCND1:n ja CDK6:n (dysfunktionaalinen G1-S-siirtymä, joka vaatii kompensoivan S- ja G2/M-tarkistuspisteiden aktivoinnin).
Tämä tutkimus on suunniteltu tuottamaan tulevaa näyttöä tutkittujen biomarkkerien kyvystä ennustaa ensilinjan kemoterapian tehokkuutta GC-potilailla. Sellaisten potilaiden tunnistaminen, jotka saavat marginaalista hyötyä kemoterapiasta, voi nopeuttaa interventiotutkimusten aaltoa DDR-Hippo-verkostoon kohdistetuilla aineilla (esim. PARP-inhibiittorit ja ATR-Chk1- ja ATM-Chk2-estäjät), sekä rajaamaan kohdepopulaation tutkimuksille muilla yhdisteillä, kuten immuunitarkistuspisteen estäjillä. Kaiken kaikkiaan ehdottamamme kokeellisen lähestymistavan odotetaan huipentuvan uuden työkalun luomiseen, jota käytetään rutiininomaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Ikä > 18 vuotta; Paikallisesti edenneen tai metastaattisen mahakarsinooman (GC) tai gastroesofageaalisen liitossyövän (EJC) histologinen diagnoosi; Suoritettavaa molekyylianalyysiä varten riittävä biologinen materiaali (leikkauksessa tai biopsialla) ennen kasvainten vastaisen hoidon (kemoterapia ja/tai sädehoito) antamista; ECOG PS 0-2; Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta; Mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien mukaan; Kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
Aikaisempi kemoterapia metastaattisen taudin hoitoon; Samanaikaiset sairaudet, joita ei saada hallintaan asianmukaisella lääkehoidolla; Aivometastaasi; Potilas ei pysty antamaan riittävää suostumusta tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Populaatio
|
Tämä tutkimus suunniteltiin tuottamaan vankkaa näyttöä tutkittujen biomarkkerien ennustettavuudesta koskien ensilinjan kemoterapian tehokkuutta GC-potilailla
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tunnista uusia biomarkkereita, jotka ennustavat ensilinjan kemoterapian aktiivisuutta, jotta potilasvalinta olisi parempi.
Aikaikkuna: Kolme vuotta
|
Laskennallinen rikastusanalyysi suoritetaan sen testaamiseksi, sisältävätkö lyhyemmän PFS-potilaiden kasvaimet enemmän kuin satunnaisesti odotettiin tietystä reitistä/toiminnosta.
Erityistä huomiota kiinnitetään, mutta ei rajoittuen, DDR-Hippo-Wnt-reitteihin.
Useiden hypoteesien testaamiseen käytetään Benjamini-Hochbergin väärän havaitsemisnopeuden korjausta (<5 %).
Kliinisen datan analyysissä käytetään Pearsonin Chi-neliön riippumattomuustestiä (2-tailed) ja Pearsonin korrelaatiokerrointa arvioimaan kategoristen ja jatkuvien muuttujien välisiä suhteita, vastaavasti.
|
Kolme vuotta
|
|
Tunnista lisää geneettisiä tapahtumia, jotka liittyvät molekyylisesti DDR-Hippon allekirjoitukseen, ja mahdollisesti parantaa sen ennustuskykyä.
Aikaikkuna: Kolme vuotta
|
RNA ja DNA uutetaan 5 µm:n FFPE-kudosleikkeistä käyttämällä AllPrep DNA/RNA FFPE -sarjaa (Qiagen). RNA-Seq:n kirjastot valmistetaan käyttämällä TruSeq Stranded Total RNA -kittiä, jossa on ensimmäinen ribosomin tyhjennysvaihe (Illumina). Kohdennettu DNA-sekvensointi suoritetaan suunnittelemalla mukautettu amplikonipaneeli DesignStudion kanssa ja käyttämällä TruSeq Custom Amplicon Low Input Kit -sarjaa (Illumina). RNA analysoidaan pilviputkistollamme (RAP, saatavilla osoitteessa https://bioinformatics.cineca.it/rap/), joka käyttää Tuxedo Suitea (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). DNA-analyysissä käytetään Basespacesta (Illumina) saatavilla olevia sovelluksia. Sekvensointi suoritetaan NextSeq500:llamme |
Kolme vuotta
|
|
Tutki kiinnostavia reittejä syvemmällä tasolla sekä tunnista muita mahdollisia polkuja/toimintoja, jotka vaikuttavat kliinisiin tuloksiin.
Aikaikkuna: Kolme vuotta
|
Kliiniset, patologiset ja molekyylimuuttujat testataan yksimuuttujaisessa Cox-analyysissä.
PFS:lle rakennetaan monimuuttuja Coxin suhteellinen vaaramalli, jossa muuttujat testaavat merkittäviä yksimuuttuja-arvioinnissa ja vastaavat estimaatit raportoidaan HR:nä ja 95 % CI:nä.
|
Kolme vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RS1043/18
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .