Előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek DNS-károsodásának helyreállítása – víziló útvonal aláírásának várható érvényesítése

Ez a prospektív, többközpontú, nem intervenciós vizsgálat a DDR-Hippo aláírás prospektív validálására szolgál, mint az inferior PFS előrejelzője olyan betegeknél, akiknél inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus GC-ben szenvednek első vonalbeli terápiát. A betegek kemoterápiára adott válaszát két ciklusonként értékelik az aktuális RECIST kritériumok szerint. A PFS a kemoterápia megkezdése és az objektív tumorprogresszió vagy halál között eltelt idő, az OS pedig a kemoterápia megkezdése és bármilyen okból bekövetkezett halál között eltelt idő. Minden molekuláris elemzés a koordinációs központban lesz központosítva. A molekuláris elemzéseket végző vizsgálókat a klinikai eredmények eltakarják. Központosított radiológiai felülvizsgálatot terveznek. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtják végre, és betartják a REMARK kritériumokat.

A második feladat a DDR és a víziló útvonalakhoz funkcionálisan kapcsolódó genetikai események feltárására szolgál, amelyek módosíthatják az aláírás prediktív jelentőségét. Ezeket a géneket sematikusan csoportosítják a várható változás alapján: i) Mutált gének (1. klaszter), amelyeket célzott DNS-szekvencia és amplifikált gének (2. klaszter) FISH/CISH segítségével értékelnek ki. Az 1. klaszter magában foglalja a TP53-at (hibás sejtciklus progresszió és apoptotikus válasz, rendellenes TAZ/YAP-közvetített transzkripció), KRAS-t (onkogén által kiváltott replikációs stressz és sejtciklus-ellenőrző pontok aktiválása az apoptózis és öregedés elkerülése érdekében), BRCA1 és BRCA2 (hibás homológ rekombináció javítása). ), ARID1A, ATR és ATM (módosult ATM/ATR által kezdeményezett DNS-javítás), RHOA (G-protein-kapcsolt receptor-mediált TAZ/YAP aktiváció), CTNNB1, APC és FBXW7 (Wnt-mediált TAZ/YAP kontroll). A 2. klaszter magában foglalja a MYC-t és a KRAS-t (onkogén által kiváltott replikációs stressz), a CCNE1-et, a CCND1-et és a CDK6-ot (diszfunkcionális G1-S átmenet, amely az intra-S és G2/M ellenőrzőpontok kompenzációs aktiválását igényli).

A jelen tanulmány célja, hogy prospektív bizonyítékokat állítson elő a vizsgált biomarkerek azon képességéről, hogy előre jelezzék az első vonalbeli kemoterápia hatékonyságát GC-ben szenvedő betegeknél. Azon betegek azonosítása, akiknek a kemoterápia marginális haszna származik, felgyorsíthatja a DDR-Hippo hálózatot célzó szerekkel (pl. PARP inhibitorok és ATR-Chk1 és ATM-Chk2 inhibitorok), valamint a célpopuláció körülhatárolása más vegyületekkel, például immunellenőrzési pont inhibitorokkal végzett vizsgálatokhoz. Összességében az általunk javasolt kísérleti megközelítés várhatóan egy új, rutinszerűen használható eszköz létrehozásában csúcsosodik ki.