Prospectieve validatie van een DNA-schadeherstel-Hippo Pathway-handtekening bij patiënten met gevorderde maagkanker
We hadden een scenario voor ogen waarin de interactie tussen de ATM-Chk2/ATR-Chk1-routes en Hippo GC-cellen in staat stelt door chemotherapie geïnduceerde doodsprikkels te overwinnen. Ten eerste bleken ATM-Chk2 en ATR-Chk1 geactiveerd te zijn in alle moleculaire GC-subtypen. Bovendien worden een aantal genen die verband houden met hun basale activering herhaaldelijk gemuteerd of geamplificeerd.
Daarom karakteriseerden we retrospectief een cohort van GC-patiënten die werden behandeld met eerstelijnstherapie voor DDR- en Hippo-gerelateerde markers, waarbij we een signatuur identificeerden die inferieure PFS en OS voorspelde. Deze verkennende analyse leverde de nodige informatie op (frequentie van kandidaat-biomarkers en effectverschil tussen groepen) voor een prospectieve studie met validatiedoeleinden, wat het hoofddoel van deze studie is.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Deze prospectieve, multicentrische, niet-interventionele studie is ontworpen voor het prospectief valideren van de DDR-Hippo-signatuur als voorspeller van inferieure PFS bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde GC die eerstelijnstherapie krijgen. Patiënten zullen elke twee cycli worden beoordeeld op respons op chemotherapie volgens de huidige RECIST-criteria. PFS zal worden gedefinieerd als de tijd die verstrijkt tussen het starten van de chemotherapie tot objectieve tumorprogressie of overlijden, en OS als de tijd die verstrijkt tussen het starten van de chemotherapie en het overlijden door welke oorzaak dan ook. Alle moleculaire analyses zullen worden gecentraliseerd in het coördinatiecentrum. Onderzoekers die moleculaire analyses uitvoeren, zullen worden gemaskeerd voor klinische resultaten. Gecentraliseerde radiologische beoordeling is gepland. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en voldoet aan de REMARK-criteria.
De tweede taak is bedoeld voor het onderzoeken van genetische gebeurtenissen die functioneel gerelateerd zijn aan de DDR- en Hippo-routes en die de voorspellende betekenis van de signatuur kunnen wijzigen. Deze genen zijn schematisch geclusterd op basis van de verwachte verandering in: i) Gemuteerde genen (cluster 1) die moeten worden geëvalueerd door gerichte DNA-Seq en geamplificeerde genen (cluster 2) die moeten worden geëvalueerd door FISH/CISH. Cluster 1 omvat TP53 (defecte celcyclusprogressie en apoptotische respons, afwijkende TAZ/YAP-gemedieerde transcriptie), KRAS (oncogen-geïnduceerde replicatiestress en activering van celcycluscontrolepunten om apoptose en senescentie te voorkomen), BRCA1 en BRCA2 (defecte homologe recombinatiereparatie ), ARID1A, ATR en ATM (veranderde door ATM/ATR geïnitieerde DNA-reparatie), RHOA (G-eiwit gekoppelde receptor-gemedieerde activering van TAZ/YAP), CTNNB1, APC en FBXW7 (Wnt-gemedieerde controle van TAZ/YAP). Cluster 2 omvat MYC en KRAS (oncogeen-geïnduceerde replicatiestress), CCNE1, CCND1 en CDK6 (disfunctionele G1-S-overgang die compenserende activering van intra-S- en G2/M-controlepunten vereist).
De huidige studie is bedoeld om prospectief bewijs te genereren over het vermogen van de onderzochte biomarkers om de werkzaamheid van eerstelijnschemotherapie bij GC-patiënten te voorspellen. De identificatie van patiënten die marginaal voordeel halen uit chemotherapie biedt het potentieel om een golf van interventionele onderzoeken te bespoedigen met middelen die zich richten op het DDR-Hippo-netwerk (bijv. PARP-remmers en ATR-Chk1- en ATM-Chk2-remmers), en om de doelpopulatie af te bakenen voor onderzoeken met andere verbindingen, zoals immuuncheckpoint-remmers. Over het algemeen wordt verwacht dat de experimentele aanpak die wij voorstellen zal uitmonden in het genereren van een nieuw hulpmiddel dat routinematig kan worden gebruikt.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Rome, Italië, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Leeftijd >18 jaar; Histologische diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom (GC) of gastro-oesofageale junctiecarcinoom (EJC); Biologisch materiaal dat geschikt is voor het uitvoeren van moleculaire analyses, genomen (tijdens een operatie of door middel van biopsie) voorafgaand aan de toediening van een antitumorbehandeling (chemotherapie en/of radiotherapie); ECOG PS 0-2; Adequate hematologische, lever- en nierfunctie; Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria; Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
Eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte; Comorbiditeiten die niet onder controle zijn met de juiste medische therapie; Hersenmetastasen; Patiënt kan geen adequate toestemming geven voor het onderzoek
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Bevolking
|
De huidige studie was bedoeld om solide bewijs te genereren over de voorspelbaarheid van de onderzochte biomarkers met betrekking tot de werkzaamheid van eerstelijnschemotherapie bij patiënten met GC
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificeer nieuwe biomarkers die de activiteit van eerstelijnschemotherapie voorspellen, om zo tot een betere patiëntenselectie te komen.
Tijdsspanne: Drie jaar
|
Er zal een computationele verrijkingsanalyse worden uitgevoerd om te testen of tumoren van patiënten met een kortere PFS een hoger dan willekeurig verwachte representatie van een specifieke route/functie bevatten.
Speciale nadruk zal worden gelegd op, maar niet beperkt tot, de DDR-Hippo-Wnt-trajecten.
Voor het testen van meerdere hypothesen wordt een Benjamini-Hochberg False Discovery Rate-correctie toegepast (<5%).
Voor de analyse van klinische gegevens zullen de Pearson's Chi-kwadraattest van onafhankelijkheid (tweezijdig) en de Pearson's correlatiecoëfficiënt worden gebruikt om respectievelijk de relaties tussen categorische en continue variabelen te beoordelen.
|
Drie jaar
|
|
Identificeer aanvullende genetische gebeurtenissen die moleculair gekoppeld zijn aan de DDR-Hippo-signatuur en verbeter mogelijk het voorspellende vermogen ervan.
Tijdsspanne: Drie jaar
|
RNA en DNA zullen worden geëxtraheerd uit FFPE-weefselcoupes van 5 µm met behulp van de AllPrep DNA/RNA FFPE-kit (Qiagen). Bibliotheken voor RNA-Seq zullen worden voorbereid met behulp van de TruSeq Stranded Total RNA-kit met een initiële stap van ribosomale depletie (Illumina). Gerichte DNA-sequencing zal worden uitgevoerd door het ontwerpen van een aangepast ampliconpaneel met DesignStudio en het gebruik van de TruSeq Custom Amplicon Low Input Kit (Illumina). RNA zal worden geanalyseerd met onze cloudpijplijn (RAP, beschikbaar op https://bioinformatics.cineca.it/rap/) die gebruik maakt van de Tuxedo Suite (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). Voor DNA-analyse zal gebruik worden gemaakt van applicaties die beschikbaar zijn op Basespace (Illumina). Sequencing wordt uitgevoerd op onze NextSeq500 |
Drie jaar
|
|
Onderzoek interessante trajecten op een dieper niveau, en identificeer ook andere potentiële trajecten/functies die van invloed zijn op de klinische uitkomsten.
Tijdsspanne: Drie jaar
|
Klinische, pathologische en moleculaire variabelen zullen worden getest in univariate Cox-analyse.
Er zal een multivariaat Cox-proportioneel gevarenmodel voor PFS worden gebouwd met variabelen die significant testen bij de univariate beoordeling, en de gerelateerde schattingen worden gerapporteerd als HR en 95% BI.
|
Drie jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- RS1043/18
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .