Prospektiv validering av en DNA-skada reparations-flodhästvägsignatur hos patienter med avancerad magcancer

Denna prospektiva, multicenter, icke-interventionella studie är utformad för att prospektivt validera DDR-flodhästsignaturen som en prediktor för sämre PFS hos patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad GC som får förstahandsbehandling. Patienterna kommer att utvärderas för svar på kemoterapi varannan cykel enligt gällande RECIST-kriterier. PFS kommer att definieras som tiden mellan påbörjandet av kemoterapi tills objektiv tumörprogression eller dödsfall, och OS som den tid som förflyter mellan initiering av kemoterapi till dödsfall av någon orsak. Alla molekylära analyser kommer att centraliseras till det koordinerande centret. Utredare som utför molekylära analyser kommer att maskeras till kliniska resultat. Centraliserad radiologisk granskning planeras. Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och följer REMARK-kriterierna.

Den andra uppgiften är designad för att utforska genetiska händelser funktionellt relaterade till DDR- och Hippo-vägarna som kan modifiera signaturens prediktiva betydelse. Dessa gener är schematiskt klustrade på basis av den förväntade förändringen i: i) Muterade gener (kluster 1) som ska utvärderas av targeted DNA-Seq och amplifierade gener (kluster 2) som ska utvärderas av FISH/CISH. Kluster 1 inkluderar TP53 (defekt cellcykelprogression och apoptotisk respons, avvikande TAZ/YAP-medierad transkription), KRAS (onkogeninducerad replikationsstress och aktivering av cellcykelkontrollpunkter för att undvika apoptos och senescens), BRCA1 och BRCA2 (defekt reparationshomolog rekombination) ), ARID1A, ATR och ATM (förändrad ATM/ATR-initierad DNA-reparation), RHOA (G-proteinkopplad receptormedierad aktivering av TAZ/YAP), CTNNB1, APC och FBXW7 (Wnt-medierad kontroll av TAZ/YAP). Kluster 2 omfattar MYC och KRAS (onkogeninducerad replikationsstress), CCNE1, CCND1 och CDK6 (dysfunktionell G1-S-övergång som kräver kompensatorisk aktivering av intra-S- och G2/M-kontrollpunkter).

Den aktuella studien är utformad för att generera prospektiva bevis på förmågan hos de undersökta biomarkörerna att förutsäga effekten av första linjens kemoterapi hos GC-patienter. Identifieringen av patienter som drar marginell nytta av kemoterapi har potentialen att påskynda en våg av interventionsstudier med medel som riktar sig till DDR-flodhästnätverket (t.ex. PARP-hämmare och ATR-Chk1- och ATM-Chk2-hämmare), samt för att avgränsa målpopulationen för studier med andra föreningar, såsom immunkontrollpunktshämmare. Sammantaget förväntas det experimentella tillvägagångssätt som vi föreslår kulminera i genereringen av ett nytt verktyg som ska användas rutinmässigt.