Validation prospective d'une signature de la voie de réparation des dommages à l'ADN-Hippo chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé

Cet essai prospectif, multicentrique et non interventionnel est conçu pour valider prospectivement la signature DDR-Hippo en tant que prédicteur d'une SSP inférieure chez les patients atteints de GC localement avancée ou métastatique inopérable recevant un traitement de première intention. Les patients seront évalués pour leur réponse à la chimiothérapie tous les deux cycles selon les critères RECIST actuels. La SSP sera définie comme le temps s'écoulant entre le début de la chimiothérapie jusqu'à la progression objective de la tumeur ou le décès, et la SG comme le temps s'écoulant entre le début de la chimiothérapie jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause. Toutes les analyses moléculaires seront centralisées au centre de coordination. Les enquêteurs effectuant des analyses moléculaires seront masqués par les résultats cliniques. Un examen radiologique centralisé est prévu. L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et adhère aux critères REMARK.

La deuxième tâche est conçue pour explorer les événements génétiques fonctionnellement liés aux voies DDR et Hippo qui peuvent modifier la signification prédictive de la signature. Ces gènes sont schématiquement regroupés sur la base de l'altération attendue dans : i) Les gènes mutés (groupe 1) à évaluer par DNA-Seq ciblé et les gènes amplifiés (groupe 2) à évaluer par FISH/CISH. Le groupe 1 comprend TP53 (progression défectueuse du cycle cellulaire et réponse apoptotique, transcription aberrante médiée par TAZ/YAP), KRAS (stress de réplication induit par un oncogène et activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour éviter l'apoptose et la sénescence), BRCA1 et BRCA2 (réparation par recombinaison homologue défectueuse ), ARID1A, ATR et ATM (réparation altérée de l'ADN initiée par ATM/ATR), RHOA (activation médiée par le récepteur couplé à la protéine G de TAZ/YAP), CTNNB1, APC et FBXW7 (contrôle médié par Wnt de TAZ/YAP). Le cluster 2 englobe MYC et KRAS (stress de réplication induit par un oncogène), CCNE1, CCND1 et CDK6 (transition G1-S dysfonctionnelle nécessitant une activation compensatoire des points de contrôle intra-S et G2/M).

La présente étude est conçue pour générer des preuves prospectives sur la capacité des biomarqueurs étudiés à prédire l'efficacité de la chimiothérapie de première intention chez les patients GC. L'identification des patients qui tirent un bénéfice marginal de la chimiothérapie pourrait potentiellement accélérer une vague d'essais interventionnels avec des agents ciblant le réseau DDR-Hippo (par ex. (inhibiteurs de PARP et inhibiteurs d'ATR-Chk1 et ATM-Chk2), ainsi que pour délimiter la population cible des études avec d'autres composés, tels que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Dans l’ensemble, l’approche expérimentale que nous proposons devrait aboutir à la génération d’un nouvel outil à utiliser de manière routinière.