Prospektywna walidacja naprawy uszkodzeń DNA - sygnatury ścieżki hipopotama u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka

To prospektywne, wieloośrodkowe, nieinterwencyjne badanie ma na celu prospektywną walidację sygnatury DDR-Hippo jako czynnika predykcyjnego gorszego PFS u pacjentów z nieoperacyjną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową GC otrzymujących terapię pierwszego rzutu. Odpowiedź pacjentów na chemioterapię będzie oceniana co dwa cykle według aktualnych kryteriów RECIST. PFS będzie definiowane jako czas, jaki upływa od rozpoczęcia chemioterapii do obiektywnej progresji nowotworu lub śmierci, a OS jako czas, jaki upływa od rozpoczęcia chemioterapii do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Wszystkie analizy molekularne będą scentralizowane w ośrodku koordynującym. Badacze przeprowadzający analizy molekularne będą maskowani wynikami klinicznymi. Planowana jest scentralizowana ocena radiologiczna. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i będzie zgodne z kryteriami UWAGI.

Drugie zadanie ma na celu zbadanie zdarzeń genetycznych funkcjonalnie powiązanych ze szlakami DDR i Hippo, które mogą modyfikować znaczenie predykcyjne sygnatury. Geny te są schematycznie pogrupowane na podstawie oczekiwanych zmian w: i) Zmutowanych genach (skupienie 1) do oceny za pomocą docelowej sekwencji DNA i amplifikowanych genach (skupienie 2) do oceny metodą FISH/CISH. Skupienie 1 obejmuje TP53 (wadliwa progresja cyklu komórkowego i odpowiedź apoptotyczna, nieprawidłowa transkrypcja za pośrednictwem TAZ/YAP), KRAS (stres replikacyjny indukowany onkogenem i aktywacja punktów kontrolnych cyklu komórkowego w celu uniknięcia apoptozy i starzenia), BRCA1 i BRCA2 (wadliwa naprawa rekombinacji homologicznej ), ARID1A, ATR i ATM (zmieniona naprawa DNA inicjowana przez ATM/ATR), RHOA (aktywacja TAZ/YAP za pośrednictwem receptora sprzężonego z białkiem G), CTNNB1, APC i FBXW7 (kontrola TAZ/YAP za pośrednictwem Wnt). Skupienie 2 obejmuje MYC i KRAS (stres replikacyjny indukowany onkogenem), CCNE1, CCND1 i CDK6 (dysfunkcjonalne przejście G1-S wymagające kompensacyjnej aktywacji punktów kontrolnych wewnątrz S i G2/M).

Celem niniejszego badania jest wygenerowanie prospektywnych dowodów na zdolność badanych biomarkerów do przewidywania skuteczności chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z GC. Identyfikacja pacjentów, którzy czerpią marginalne korzyści z chemioterapii, może przyspieszyć falę badań interwencyjnych z użyciem środków ukierunkowanych na sieć DDR-Hippo (np. inhibitory PARP oraz inhibitory ATR-Chk1 i ATM-Chk2), a także w celu wyznaczenia populacji docelowej do badań z innymi związkami, takimi jak inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych. Ogólnie rzecz biorąc, oczekuje się, że proponowane przez nas podejście eksperymentalne zakończy się wygenerowaniem nowego narzędzia do rutynowego stosowania.