Prospektive Validierung einer DNA-Schadensreparatur-Hippo-Signalwegsignatur bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs

Diese prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Studie dient der prospektiven Validierung der DDR-Hippo-Signatur als Prädiktor für ein schlechteres PFS bei Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem GC, die eine Erstlinientherapie erhalten. Das Ansprechen der Patienten auf die Chemotherapie wird alle zwei Zyklen anhand der aktuellen RECIST-Kriterien beurteilt. PFS wird definiert als die Zeit, die zwischen dem Beginn der Chemotherapie und dem objektiven Fortschreiten des Tumors oder dem Tod vergeht, und OS als die Zeit, die zwischen dem Beginn der Chemotherapie und dem Tod aus irgendeinem Grund vergeht. Alle molekularen Analysen werden im Koordinierungszentrum zentralisiert. Forscher, die molekulare Analysen durchführen, werden auf klinische Ergebnisse beschränkt. Eine zentralisierte radiologische Untersuchung ist geplant. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und entspricht den REMARK-Kriterien.

Die zweite Aufgabe dient der Untersuchung genetischer Ereignisse, die funktionell mit den DDR- und Hippo-Signalwegen zusammenhängen und die prädiktive Bedeutung der Signatur verändern können. Diese Gene werden schematisch auf der Grundlage der erwarteten Veränderung in folgenden Gruppen zusammengefasst: i) Mutierte Gene (Cluster 1), die durch gezielte DNA-Seq bewertet werden sollen, und amplifizierte Gene (Cluster 2), die durch FISH/CISH bewertet werden sollen. Cluster 1 umfasst TP53 (defekter Zellzyklusverlauf und apoptotische Reaktion, aberrante TAZ/YAP-vermittelte Transkription), KRAS (Onkogen-induzierter Replikationsstress und Aktivierung von Zellzyklus-Checkpoints zur Vermeidung von Apoptose und Seneszenz), BRCA1 und BRCA2 (defekte homologe Rekombinationsreparatur). ), ARID1A, ATR und ATM (veränderte ATM/ATR-initiierte DNA-Reparatur), RHOA (G-Protein-gekoppelte Rezeptor-vermittelte Aktivierung von TAZ/YAP), CTNNB1, APC und FBXW7 (Wnt-vermittelte Kontrolle von TAZ/YAP). Cluster 2 umfasst MYC und KRAS (Onkogen-induzierter Replikationsstress), CCNE1, CCND1 und CDK6 (dysfunktionaler G1-S-Übergang, der eine kompensatorische Aktivierung von Intra-S- und G2/M-Kontrollpunkten erfordert).

Ziel der vorliegenden Studie ist es, prospektive Belege für die Fähigkeit der untersuchten Biomarker zu generieren, die Wirksamkeit einer Erstlinien-Chemotherapie bei GC-Patienten vorherzusagen. Die Identifizierung von Patienten, die nur geringfügig von einer Chemotherapie profitieren, birgt das Potenzial, eine Welle interventioneller Studien mit Wirkstoffen anzustoßen, die auf das DDR-Hippo-Netzwerk abzielen (z. B. PARP-Inhibitoren und ATR-Chk1- und ATM-Chk2-Inhibitoren) sowie zur Abgrenzung der Zielgruppe für Studien mit anderen Verbindungen, wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Insgesamt wird erwartet, dass der von uns vorgeschlagene experimentelle Ansatz in der Entwicklung eines neuen Werkzeugs für den routinemäßigen Einsatz gipfelt.