Validação prospectiva de uma assinatura de via de hipopótamo para reparo de danos ao DNA em pacientes com câncer gástrico avançado
Nós imaginamos um cenário onde a interação entre as vias ATM-Chk2/ATR-Chk1 e o Hippo permite que as células GC superem os estímulos de morte induzidos pela quimioterapia. Primeiro, descobriu-se que ATM-Chk2 e ATR-Chk1 estavam ativados em todos os subtipos moleculares de GC. Além disso, vários genes associados à sua ativação basal sofrem mutação ou amplificação recorrente.
Assim, caracterizamos retrospectivamente uma coorte de pacientes com GC tratados com terapia de primeira linha para marcadores relacionados a DDR e Hippo, identificando uma assinatura prevendo PFS e OS inferiores. Esta análise exploratória forneceu as informações necessárias (frequência de biomarcadores candidatos e diferença de efeito entre grupos) para um estudo prospectivo com fins de validação, que é o objetivo principal deste ensaio.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo prospectivo, multicêntrico e não intervencionista foi projetado para validar prospectivamente a assinatura DDR-Hippo como um preditor de PFS inferior em pacientes com GC inoperável localmente avançado ou metastático recebendo terapia de primeira linha. Os pacientes serão avaliados quanto à resposta à quimioterapia a cada dois ciclos pelos critérios RECIST atuais. PFS será definido como o tempo decorrido entre o início da quimioterapia até a progressão objetiva do tumor ou morte, e OS como o tempo decorrido entre o início da quimioterapia até a morte por qualquer causa. Todas as análises moleculares serão centralizadas no centro coordenador. Os investigadores que realizam análises moleculares serão mascarados para resultados clínicos. A revisão radiológica centralizada está planejada. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e segue os critérios REMARK.
A segunda tarefa é projetada para explorar eventos genéticos funcionalmente relacionados às vias DDR e Hippo que podem modificar o significado preditivo da assinatura. Estes genes são agrupados esquematicamente com base na alteração esperada em: i) Genes mutados (cluster 1) a serem avaliados por DNA-Seq direcionado e genes amplificados (cluster 2) a serem avaliados por FISH/CISH. O cluster 1 inclui TP53 (progressão do ciclo celular defeituosa e resposta apoptótica, transcrição mediada por TAZ/YAP aberrante), KRAS (estresse de replicação induzido por oncogene e ativação de pontos de verificação do ciclo celular para evitar apoptose e senescência), BRCA1 e BRCA2 (reparo de recombinação homóloga defeituosa ), ARID1A, ATR e ATM (reparo de DNA iniciado por ATM / ATR alterado), RHOA (ativação de TAZ / YAP mediada por receptor acoplado à proteína G), CTNNB1, APC e FBXW7 (controle de TAZ / YAP mediado por Wnt). O cluster 2 abrange MYC e KRAS (estresse de replicação induzido por oncogene), CCNE1, CCND1 e CDK6 (transição disfuncional G1-S que requer ativação compensatória de pontos de verificação intra-S e G2/M).
O presente estudo foi desenhado para gerar evidências prospectivas sobre a capacidade dos biomarcadores investigados de prever a eficácia da quimioterapia de primeira linha em pacientes com GC. A identificação de pacientes que obtêm benefícios marginais da quimioterapia tem o potencial de acelerar uma onda de ensaios intervencionistas com agentes direcionados à rede DDR-Hippo (por exemplo, inibidores de PARP e inibidores de ATR-Chk1 e ATM-Chk2), bem como delinear a população-alvo para estudos com outros compostos, como inibidores de checkpoint imunológico. No geral, espera-se que a abordagem experimental que propomos culmine na geração de uma nova ferramenta para ser utilizada rotineiramente.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Rome, Itália, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Idade >18 anos; Diagnóstico histológico de carcinoma gástrico (GC) localmente avançado ou metastático ou carcinoma da junção gastroesofágica (EJC); Material biológico adequado para análise molecular a realizar, colhido (em cirurgia ou por biópsia) antes da administração de qualquer tratamento antitumoral (quimioterapia e/ou radioterapia); ECOGPS 0-2; Função hematológica, hepática e renal adequada; Doença mensurável de acordo com critérios RECIST; Consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
Quimioterapia prévia para doença metastática; Comorbidades não controladas com terapia médica adequada; Metástase cerebral; Paciente incapaz de dar consentimento adequado para o estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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População
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O presente estudo foi desenhado para gerar evidências sólidas sobre a previsibilidade dos biomarcadores investigados em relação à eficácia da quimioterapia de primeira linha em pacientes com GC
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Identificar novos biomarcadores que prevejam a atividade da quimioterapia de primeira linha, a fim de conseguir uma melhor seleção dos pacientes.
Prazo: Três anos
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A análise de enriquecimento computacional será realizada para testar se os tumores de pacientes com PFS mais curto contêm uma representação maior do que o esperado aleatoriamente de uma via/função específica.
Ênfase especial será dada, mas não limitada, às vias DDR-Hippo-Wnt.
Para testes de múltiplas hipóteses, será aplicada uma correção da Taxa de Descoberta Falsa de Benjamini-Hochberg (<5%).
Para análise dos dados clínicos, serão utilizados o teste Qui-quadrado de independência de Pearson (bicaudal) e o coeficiente de correlação de Pearson para avaliar as relações entre variáveis categóricas e contínuas, respectivamente.
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Três anos
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Identifique eventos genéticos adicionais molecularmente ligados à assinatura DDR-Hippo e potencialmente melhore sua capacidade preditiva.
Prazo: Três anos
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RNA e DNA serão extraídos de seções de tecido FFPE de 5 µm usando o kit AllPrep DNA/RNA FFPE (Qiagen). Bibliotecas para RNA-Seq serão preparadas usando o kit TruSeq Stranded Total RNA com uma etapa inicial de depleção ribossômica (Illumina). O sequenciamento de DNA direcionado será conduzido projetando um painel de amplicon personalizado com DesignStudio e empregando o TruSeq Custom Amplicon Low Input Kit (Illumina). O RNA será analisado com nosso pipeline de nuvem (RAP, disponível em https://bioinformatics.cineca.it/rap/) que emprega o Tuxedo Suite (Tophat, Cufflinks, Cuffdiff). Para análise de DNA serão utilizados aplicativos disponíveis no Basespace (Illumina). O sequenciamento será realizado em nosso NextSeq500 |
Três anos
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Investigar caminhos de interesse em um nível mais profundo, bem como identificar outros caminhos/funções potenciais que impactam os resultados clínicos.
Prazo: Três anos
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Variáveis clínicas, patológicas e moleculares serão testadas em análise univariada de Cox.
Um modelo multivariado de risco proporcional de Cox para PFS será construído com variáveis testadas como significativas na avaliação univariada e as estimativas relacionadas relatadas como HR e IC95%.
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Três anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- RS1043/18
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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