진행성 위암 환자의 DNA 손상 복구-Hippo 경로 서명에 대한 전향적 검증
우리는 ATM-Chk2/ATR-Chk1 경로와 Hippo 사이의 상호 작용을 통해 GC 세포가 화학 요법으로 인한 사망 자극을 극복할 수 있는 시나리오를 구상했습니다. 첫째, ATM-Chk2와 ATR-Chk1은 모든 GC 분자 하위 유형에서 활성화되는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 기초 활성화와 관련된 다수의 유전자가 반복적으로 돌연변이되거나 증폭됩니다.
따라서 우리는 DDR 및 Hippo 관련 마커에 대한 1차 치료법으로 치료받은 GC 환자 집단을 후향적으로 특성화하여 열등한 PFS 및 OS를 예측하는 특징을 식별했습니다. 이러한 탐색적 분석은 본 임상시험의 주요 목표인 검증 목적의 전향적 연구에 필요한 정보(후보 바이오마커의 빈도 및 그룹 간 효과 차이)를 제공했습니다.
연구 개요
상세 설명
이 전향적, 다기관, 비중재 시험은 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 GC 환자에서 1차 치료를 받는 환자의 열등한 PFS 예측 인자로서 DDR-Hippo 시그니처를 전향적으로 검증하기 위해 설계되었습니다. 환자는 현재 RECIST 기준에 따라 2주기마다 화학요법에 대한 반응을 평가받게 됩니다. PFS는 화학요법 시작부터 객관적인 종양 진행 또는 사망까지의 경과 시간으로 정의되며, OS는 화학요법 시작부터 모든 원인으로 인한 사망까지의 경과 시간으로 정의됩니다. 모든 분자 분석은 조정 센터에 집중됩니다. 분자 분석을 수행하는 연구자는 임상 결과를 숨길 수 있습니다. 중앙 집중식 방사선 검토가 계획되어 있습니다. 이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되며 REMARK 기준을 준수합니다.
두 번째 작업은 시그니처의 예측 중요성을 수정할 수 있는 DDR 및 Hippo 경로와 기능적으로 관련된 유전적 사건을 탐색하기 위해 설계되었습니다. 이들 유전자는 i) 표적화된 DNA-Seq에 의해 평가될 돌연변이 유전자(클러스터 1) 및 FISH/CISH에 의해 평가될 증폭된 유전자(클러스터 2)에서 예상되는 변경에 기초하여 도식적으로 클러스터링된다. 클러스터 1에는 TP53(결함 있는 세포 주기 진행 및 세포사멸 반응, 비정상적인 TAZ/YAP 매개 전사), KRAS(세포사멸 및 노화를 방지하기 위한 종양 유전자 유발 복제 스트레스 및 세포 주기 체크포인트 활성화), BRCA1 및 BRCA2(결함 상동 재조합 복구)가 포함됩니다. ), ARID1A, ATR 및 ATM(ATM/ATR 개시 DNA 복구 변경), RHOA(TAZ/YAP의 G-단백질 결합 수용체 매개 활성화), CTNNB1, APC 및 FBXW7(TAZ/YAP의 Wnt 매개 제어). 클러스터 2는 MYC 및 KRAS(암유전자 유발 복제 스트레스), CCNE1, CCND1 및 CDK6(S 내부 및 G2/M 체크포인트의 보상 활성화가 필요한 기능 장애 G1-S 전환)을 포함합니다.
본 연구는 GC 환자의 1차 화학요법의 효능을 예측하기 위해 조사된 바이오마커의 능력에 대한 전향적 증거를 생성하도록 설계되었습니다. 화학요법으로 한계 이익을 얻는 환자를 식별하면 DDR-Hippo 네트워크를 표적으로 하는 약물을 사용하는 중재적 시험의 물결을 촉진할 가능성이 있습니다(예: PARP 억제제 및 ATR-Chk1 및 ATM-Chk2 억제제)뿐만 아니라 면역 체크포인트 억제제와 같은 다른 화합물에 대한 연구를 위한 표적 집단을 묘사합니다. 전반적으로, 우리가 제안하는 실험적 접근 방식은 일상적으로 사용할 수 있는 새로운 도구의 생성으로 정점에 이를 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
-
Rome, 이탈리아, 00144
- "Regina Elena" National Cancer Institute
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
연령 >18세 국소 진행성 또는 전이성 위암종(GC) 또는 위식도 접합부 암종(EJC)의 조직학적 진단 항종양 치료(화학요법 및/또는 방사선요법)를 시행하기 전에 분자 분석을 수행하고 (수술 또는 생검을 통해) 채취할 적절한 생물학적 물질 ECOG PS 0-2; 적절한 혈액학적, 간 및 신장 기능; RECIST 기준에 따라 측정 가능한 질병; 서면 동의.
제외 기준:
전이성 질환에 대한 이전 화학요법; 적절한 의학적 치료로 조절되지 않는 동반질환 뇌전이; 연구에 대해 적절한 동의를 할 수 없는 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
인구
|
본 연구는 GC 환자의 1차 화학요법의 효능에 관해 조사된 바이오마커의 예측성에 대한 확실한 증거를 생성하기 위해 설계되었습니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
더 나은 환자 선택을 달성하기 위해 1차 화학요법의 활성을 예측하는 새로운 바이오마커를 식별합니다.
기간: 삼 년
|
PFS가 짧은 환자의 종양에 특정 경로/기능이 무작위로 예상보다 높게 나타나는지 여부를 테스트하기 위해 전산 농축 분석이 수행됩니다.
DDR-Hippo-Wnt 경로에 특별히 중점을 두되 이에 국한되지는 않습니다.
다중 가설 테스트의 경우 Benjamini-Hochberg 거짓 발견 비율 수정이 적용됩니다(<5%).
임상 데이터 분석을 위해 Pearson의 카이제곱 독립성 검정(양측)과 Pearson의 상관 계수를 사용하여 각각 범주형 변수와 연속형 변수 간의 관계를 평가합니다.
|
삼 년
|
|
DDR-Hippo 시그니처와 분자적으로 연결된 추가 유전적 사건을 식별하고 잠재적으로 예측 능력을 향상시킵니다.
기간: 삼 년
|
AllPrep DNA/RNA FFPE 키트(Qiagen)를 사용하여 5μm FFPE 조직 절편에서 RNA와 DNA를 추출합니다. RNA-Seq용 라이브러리는 초기 리보솜 고갈 단계(Illumina)가 포함된 TruSeq Stranded Total RNA 키트를 사용하여 준비됩니다. 표적 DNA 시퀀싱은 DesignStudio로 맞춤형 앰플리콘 패널을 설계하고 TruSeq 맞춤형 앰플리콘 저입력 키트(Illumina)를 사용하여 수행됩니다. RNA는 Tuxedo Suite(Tophat, Cufflinks, Cuffdiff)를 사용하는 클라우드 파이프라인(RAP, https://bioinformatics.cineca.it/rap/에서 사용 가능)으로 분석됩니다. DNA 분석에는 Basespace(Illumina)에서 사용 가능한 애플리케이션이 사용됩니다. 시퀀싱은 NextSeq500에서 수행됩니다. |
삼 년
|
|
더 깊은 수준에서 관심 경로를 조사하고 임상 결과에 영향을 미치는 다른 잠재적 경로/기능을 식별합니다.
기간: 삼 년
|
임상적, 병리학적, 분자적 변수는 단변량 Cox 분석으로 테스트됩니다.
PFS에 대한 다변량 Cox 비례 위험 모델은 단변량 평가에서 유의미한 테스트 변수와 HR 및 95%CI로 보고된 관련 추정치를 사용하여 구축됩니다.
|
삼 년
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
위암에 대한 임상 시험
-
Georgetown UniversityNational Cancer Institute (NCI); American Cancer Society, Inc.; Susan G. Komen Breast Cancer...완전한
-
University of UtahNational Cancer Institute (NCI)완전한피로 | 좌식 생활 | 전이성 전립선암 | IV기 전립선암 AJCC(American Joint Committee on Cancer) v8 | IVA기 전립선암 AJCC(American Joint Committee on Cancer) v8 | IVB기 전립선암 AJCC(American Joint Committee on Cancer) v8미국
-
SB Istanbul Education and Research Hospital아직 모집하지 않음Thryoid cancer | parathyrıoid 선종
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterNovartis Pharmaceuticals모병전립선암 | IVB기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국
-
Jonsson Comprehensive Cancer Center모병전립선 선암종 | 2기 전립선암 AJCC v8 | 1기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국
-
Jonsson Comprehensive Cancer Center빼는전립선 선암종 | 2기 전립선암 AJCC v8 | IIC기 전립선암 AJCC v8 | IIA기 전립선암 AJCC v8 | IIB기 전립선암 AJCC v8 | 1기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterMiraDX모집하지 않고 적극적으로전립선 선암종 | 2기 전립선암 AJCC v8 | IIC기 전립선암 AJCC v8 | IIA기 전립선암 AJCC v8 | IIB기 전립선암 AJCC v8 | 1기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국
-
Society for Endocrinology초대로 등록
-
Jonsson Comprehensive Cancer Center모병거세저항성 전립선암 | 전이성 전립선암 | IVA기 전립선암 AJCC v8 | IVB기 전립선암 AJCC v8 | IV기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국
-
Jonsson Comprehensive Cancer Center종료됨거세저항성 전립선암 | 전이성 전립선암 | IVA기 전립선암 AJCC v8 | IVB기 전립선암 AJCC v8 | IV기 전립선암 American Joint Committee on Cancer(AJCC) v8미국