Convalida prospettica di una firma del percorso di riparazione del danno al DNA-ippopotamo in pazienti con cancro gastrico avanzato

Questo studio prospettico, multicentrico e non interventistico è progettato per convalidare prospetticamente la firma DDR-Hippo come predittore di PFS inferiore in pazienti con GC inoperabile localmente avanzato o metastatico sottoposti a terapia di prima linea. I pazienti saranno valutati per la risposta alla chemioterapia ogni due cicli secondo gli attuali criteri RECIST. La PFS sarà definita come il tempo che intercorre tra l'inizio della chemioterapia fino alla progressione oggettiva del tumore o alla morte, e l'OS come il tempo intercorrente tra l'inizio della chemioterapia fino alla morte per qualsiasi causa. Tutte le analisi molecolari saranno centralizzate presso il centro di coordinamento. Gli investigatori che eseguono analisi molecolari non potranno conoscere i risultati clinici. È prevista una revisione radiologica centralizzata. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e aderisce ai criteri REMARK.

Il secondo compito è progettato per esplorare eventi genetici funzionalmente correlati ai percorsi DDR e Hippo che potrebbero modificare il significato predittivo della firma. Questi geni sono schematicamente raggruppati sulla base dell'alterazione prevista in: i) Geni mutati (cluster 1) da valutare mediante DNA-Seq mirato e geni amplificati (cluster 2) da valutare mediante FISH/CISH. Il cluster 1 include TP53 (progressione difettosa del ciclo cellulare e risposta apoptotica, trascrizione aberrante mediata da TAZ/YAP), KRAS (stress di replicazione indotto dall'oncogene e attivazione dei checkpoint del ciclo cellulare per evitare apoptosi e senescenza), BRCA1 e BRCA2 (riparazione difettosa della ricombinazione omologa ), ARID1A, ATR e ATM (riparazione alterata del DNA avviata da ATM/ATR), RHOA (attivazione mediata dal recettore accoppiato a proteine ​​G di TAZ/YAP), CTNNB1, APC e FBXW7 (controllo mediato da Wnt di TAZ/YAP). Il cluster 2 comprende MYC e KRAS (stress di replicazione indotto da oncogeni), CCNE1, CCND1 e CDK6 (transizione disfunzionale G1-S che richiede l'attivazione compensativa dei checkpoint intra-S e G2/M).

Il presente studio è progettato per generare prove prospettiche sulla capacità dei biomarcatori studiati di prevedere l'efficacia della chemioterapia di prima linea nei pazienti con GC. L’identificazione dei pazienti che traggono benefici marginali dalla chemioterapia ha il potenziale per accelerare un’ondata di studi interventistici con agenti mirati alla rete DDR-Hippo (ad es. PARP inibitori e inibitori ATR-Chk1 e ATM-Chk2), nonché per delineare la popolazione target per studi con altri composti, come gli inibitori del checkpoint immunitario. Nel complesso, si prevede che l'approccio sperimentale che proponiamo culminerà nella generazione di un nuovo strumento da utilizzare su base di routine.