固形腫瘍患者における他の抗腫瘍療法と併用したJS105の臨床研究

包含基準:

1. インフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名します。
2. 18 ≤ 年齢 ≤ 75 歳、男性または女性。

3. 用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含むアーム A および B:

   • 組織学的または細胞学的に再発/転移性HR陽性およびHER2陰性乳がんが確認された患者。
   • HER2 陰性は次のいずれかを満たさなければなりません: IHC 0、IHC 1+。 IHC2+ は、HER2 陰性を決定するために in situ ハイブリダイゼーション (ISH) によってさらに確認される必要があり、再検査のために異なる組織ブロックを選択することもできます。
   • ER 陽性および/または PR 陽性: ER 陽性の場合、ER を発現するには切片全体の腫瘍細胞核の > 10% が必要です。
   • 女性の場合、閉経後または閉経前/閉経周辺期のいずれかが登録できます。閉経後は、次の基準の少なくとも 1 つを満たすと定義されます: 1) 年齢 ≥ 60 歳、2) 年齢 < 60 歳、および無月経 ≥ 12 か月、および卵胞刺激性化学療法、内分泌療法、または卵巣機能抑制療法の非存在下でホルモンおよびエストラジオールのレベルが閉経後の範囲にある、3) 両側卵巣摘出術の既往。 閉経前または閉経周辺期（すなわち、閉経後の基準を満たさない）で、以下の基準を満たす：治験薬の初回投与の少なくとも2週間前に開始され、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニスト（例、ゴセレリンまたはロイプロリド）で継続的に治療されている。研究治療期間中
   • ステージIbの場合、患者は以前の内分泌療法または他の全身療法中または後に疾患の進行があり、以前の治療ラインの数に制限はありません。
   • グループAの第II相では、患者は以下の基準を満たす：CDK4/6阻害剤の有無にかかわらずAIによる前治療中または治療後の疾患の進行または再発、進行乳がんに対する全身療法が2ライン以下、化学療法が1ライン以下（術前補助療法/術前補助療法）術後補助化学療法は一連の化学療法としてカウントされない)、および > (新規)補助内分泌療法終了後、12 か月の時点で再発した患者は、登録するには進行疾患に対して 1 ～ 2 ラインの全身療法を受けなければならない。
   • グループ B ステージ II の患者は以下の条件を満たす患者: (ネオ)補助内分泌療法中または完了後 12 か月以内の再発、または進行期で第一選択の内分泌療法を受けた後の疾患の進行、進行期乳がんで第一選択の化学療法を受けてからの疾患進行許可されています。

4. 用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含むアーム C:

   • 組織学的または細胞学的に再発/転移性の子宮内膜がんおよび子宮頸がんが確認された患者。
   • 1ライン以上の全身療法を受けた後の疾患の進行または標準治療に対する不耐性。

5. グループ D (用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含む):

   ■ 組織学的または細胞学的に再発/転移性トリプルネガティブ乳がんが確認された患者、または進行性婦人科腫瘍の患者（上皮性卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がん、子宮内膜がん、および子宮頸がんの患者を含む）。

   • 1ライン以上の全身療法を受けた後の疾患の進行または標準治療に対する不耐性。
   • 卵巣がんの場合、ステージ II の場合は、プラチナ耐性/プラチナ耐性患者でなければなりません (プラチナを含む化学療法中または終了後 6 か月以内の疾患の進行として定義されます) グループ A、B、および D の場合、ステージIb は、PIK3CA に変異があるかどうかに関係なく登録でき、ステージ II には PIK3CA 活性化変異がある必要があり、中央検査機関がスポンサーによって PIK3CA 活性化変異であると判断されます。 望ましい組織サンプルの検査結果は登録の基礎として使用され、要件を満たす組織サンプルを提供することが本当にできない患者の場合は、ctDNA 検査の PIK3CA 変異陽性が登録の基礎として許可されます。

6. 用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含むアーム E:

   • 組織学的または細胞学的に再発/転移性トリプルネガティブ乳がん、または上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを患っている患者
   • 1ライン以上の全身療法を受けた後の疾患の進行または標準治療に対する不耐性
   • 卵巣がんの場合、ステージ II の場合は、プラチナ耐性/プラチナ不応患者 (プラチナを含む化学療法中または終了後 6 か月以内の疾患の進行として定義されます) である必要があります。

7. 用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含むアーム F:

   ■ 組織学的または細胞学的に再発/転移性の HER2 陽性乳がんが確認された患者。

   ■ 1ライン以上の抗HER2療法を受けた後の疾患の進行または標準治療に対する不耐性。

8. グループ G: 用量漸増フェーズ (フェーズ Ib) およびコホート拡大フェーズ (フェーズ II) を含む:

   • 組織学的または細胞学的にトリプルネガティブ乳がんが確認された患者、つまり HER2、ER、PR はすべて陰性です。
   • 最初に診断されたステージ IV (AJCC 第 8 版) または再発/転移性トリプルネガティブ乳がんの患者で、外科的治療の候補ではなく、進行性疾患に対して以前に全身療法を受けていない患者。

9. 登録に必要なPIK3CA変異検査用の腫瘍組織および血液サンプルを提供することに同意します。

   ■腫瘍組織標本：新鮮またはアーカイブの未染色切片、できれば最近の疾患の進行または再発後に採取された腫瘍サンプルからのもの。 ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) の未染色切片 (少なくとも 5 つの外科サンプルと 10 個の針生検サンプルが推奨されます) が必要です。 組織サンプルを提供できない患者、または切片の数が不十分な患者については、登録できるかどうかスポンサーと連絡する必要があります。

   ■少なくとも10mlの新鮮に採取された治療前の血液サンプル

10. 以前の抗腫瘍療法、手術、または放射線療法などによるすべての急性毒性は、グレード 0 ～ 1 (NCI CTCAE バージョン 5.0 による)、または登録/除外基準で指定されたレベルに解決されました。 ただし、脱毛症、色素沈着、または治験責任医師の見解において、患者に安全上のリスクを及ぼさず、治療コンプライアンスに影響を及ぼさないその他の毒性を除く。
11. RECIST v1.1の要件を満たす、少なくとも1つの測定可能な病変（第II相コホート拡大期のみ）、または測定不可能な溶骨性または混合骨病変（乳がん患者のみ）。
12. Eastern Cooperative Oncology (ECOG) パフォーマンス ステータス スコア: 0 または 1。
13. 予想生存期間 ≥ 12 週間。
14. 噛んだり、壊したり、砕いたり、開けたり、または製品の剤形を変更したりすることなく、経口薬（カプセルおよび錠剤）を飲み込む能力。

15. 要件に沿った重要な器官の機能:

    ａ． 検査前 14 日以内に血球数を補正するための輸血用血液製剤または造血増殖因子が投与されていなかった。 クレアチニン クリアランスは、Cockcroft/Gault 式を使用して計算されました。 クレアチニン クリアランス (mL/分) = (140 歳) × 体重 (kg) ）×（０．８５［女性のみ］）７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄｌ） ｃ． スクリーニング期間中のFPG ≥ 100 mg/dLおよび/またはHbA1c ≥ 5.7%（例、前糖尿病閾値）の患者の場合、食事処方（例、少量で頻繁な食事、低炭水化物食、高繊維食）などのライフスタイルの変更、など）や運動はADAガイドラインに従って推奨されており、内分泌専門医の診察が推奨されています。

    d.抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、用量調整を行わずに抗凝固薬の用量が少なくとも 4 週間安定している必要があります。 e. 尿タンパク質が 2+ 以上を示したのは排尿ルーチンのみであり、追加の 24 時間尿タンパク質の定量が必要でした。

16. 治験薬の最初の投与前7日以内に、妊娠の可能性のある女性は、血清HCG検査が陰性で授乳中ではないことを確認しなければならず、女性患者だけでなく、パートナーが出産適齢期の女性である男性患者も、以下の薬を使用する必要がある。治験治療中およびJS105の最終投与後30日以内、または他の抗悪性腫瘍薬のラベルに記載されている避妊期間のいずれか遅い方の期間に、非常に効果的な避妊が行われている（WOCBPの定義についてはセクション10.3を参照）。

除外基準:

1. PI3K/AKT/mTOR阻害剤による治療歴、フルベストラントおよび他のSERDによる治療歴（グループAの第II相およびグループBの第II相に適用）。
2. JS105および/または対応する組み合わせ薬剤成分群に対する過敏症が知られている患者;
3. -治験薬の初回投与前に以下の治療を受けた：

1) 4週間以内に大規模な手術または放射線療法、または研究中に予想される大規模な手術（腫瘍生検を除く）または放射線療法。 2）4週間以内の全身化学療法（ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間、経口フルオロウラシルは2週間または薬剤の半減期の5分のいずれか長い方に短縮可能）、標的療法（小分子標的薬の場合は2週間に短縮可能）または薬物の 5 半減期のいずれか長い方）、免疫療法または生物学的療法。 3) 2週間以内に内分泌療法または抗腫瘍適応のある独自の漢方薬製剤を受けている。

4）4週間以内の他の臨床治験薬（プラセボなし）。 5) 4週間以内に弱毒生ワクチンを接種している。 6) 7 日以内にアイソザイム CYP3A4 の既知の強力な阻害剤または誘導剤による薬物治療を受けている (アイソザイム CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤については付録 4 を参照)。 7) 長期使用、または初回投与前2週間以内に10mg/日以上のプレドニゾンおよび同等用量の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用が必要。 4. 過去の同種骨髄移植または固形臓器移植の既往。 5. 治療後に治癒が期待できる悪性腫瘍を除く、初回投与前5年以内の治験疾患以外のその他の悪性腫瘍（適切に治療された甲状腺癌、上皮内子宮頸癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、または根治手術で治療された乳房上皮内乳管癌）。 6. 症候性、未治療、または進行中の中枢神経系転移を有し、継続的な治療を必要とする患者（治療歴があり、少なくとも3か月安定しており、研究の初回投与前の4週間以内に画像検査で疾患の進行が確認されていない患者、すべての神経症状がベースラインに戻り、新たな脳転移または拡大脳転移の証拠がなく、治験治療の最初の投与の少なくとも4週間前に放射線、手術、またはステロイドの使用を中止している場合は、登録できます。 7. 胸水、心嚢水、または腹水貯留（月に 1 回以上の頻度）が制御できないか、または繰り返しの排出を必要とする。 ドレナージ後、登録前に少なくとも 1 週間安定している必要がある患者は登録できます（安定とは、介入なしに胸水の明らかな増加がないことと定義されます）。 8. 併発疾患および制御不能な付随疾患。以下を含みますが、これらに限定されません。

1. -スクリーニング前1年以内の急性膵炎の病歴、慢性膵炎の病歴、または膵臓転移の存在;
2. I型糖尿病の存在またはコントロールされていないII型糖尿病の病歴;
3. 進行中の活動性感染症、原因不明の発熱 > 38.5°C
4. -研究治療の最初の投与前6か月以内の脳卒中または一過性虚血発作、狭心症、または心筋梗塞の病歴を含むがこれらに限定されない重度の心血管疾患、うっ血性心不全の病歴が記録されている（ニューヨーク心臓協会クラスII-IV） ）または心筋症、制御されていない不整脈、投薬または関連病歴を必要とする活動性心室不整脈、症候性冠状動脈性心疾患または不安定狭心症。
5. -間質性肺炎、薬剤性肺炎、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎、臨床症状を伴う活動性肺炎、または肺機能に深刻な影響を与えるその他の中等度から重度の肺疾患の病歴;
6. -治験薬の嚥下（服用）または吸収に影響を与える可能性のある胃腸不全または胃腸疾患の存在（例：潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除、活動性炎症性腸疾患（クローン病など）の病歴）または潰瘍性大腸炎など）; 9. 以下を除く、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者または活動性 B 型肝炎または C 型肝炎患者:

1) スクリーニング期間中に B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) 陽性かつ B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性であれば、この研究に参加できます。 2) HBs抗原陽性であり、HBV DNAが検出下限未満である患者を登録することができ、リスクは治験責任医師によって評価され、必要に応じて、抗HBV療法を治験治療期間全体を通じて受けて回避する必要がある。ウイルスの活性化。 3) HCV 抗体陽性の患者は、HCV RNA PCR 検査結果が陰性の場合にのみ登録できます。 10. 妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠する予定の女性患者。 11. 研究者の意見において、治験実施計画書遵守に影響を与える可能性がある（精神疾患や薬物乱用の病歴など）、または患者のインフォームドコンセントへの署名に影響を与える可能性がある（薬物使用や薬物乱用など）、その他の臨床的に重大な疾患または状態。 、またはこの臨床研究に参加するのは不適切です。