En klinisk studie av JS105 i kombination med andra antitumörterapier hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke;
2. 18≤ ålder ≤ 75 år gammal, man eller kvinna;

3. Armarna A och B, inklusive dosupptrappningsfasen (fas Ib) och kohortexpansionsfasen (fas II):

   • Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande/metastaserande HR-positiv och HER2-negativ bröstcancer;
   • HER2-negativ måste uppfylla något av följande: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ bör bekräftas ytterligare genom in situ hybridisering (ISH) för att fastställa HER2-negativa, och olika vävnadsblock kan också väljas för omtestning;
   • ER-positiv och/eller PR-positiv: ER-positiv kräver >10 % av tumörcellkärnor i hela sektionen för att uttrycka ER;
   • För kvinnor kan antingen postmenopausal eller premenopausal/perimenopausal inkluderas: postmenopausal, definierad som att uppfylla minst ett av följande kriterier: 1) ålder ≥ 60 år, 2) ålder < 60 år, och amenorré ≥ 12 månader, och follikelstimulerande hormon- och östradiolnivåer inom det postmenopausala området i frånvaro av kemoterapi, endokrin terapi eller terapi för undertryckande av ovariefunktion, 3) tidigare bilateral ooforektomi. Premenopausal eller perimenopausal (dvs. uppfyller inte postmenopausala kriterier) och uppfyller följande kriterier: Startad minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och kontinuerligt behandlad med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister (t.ex. goserelin eller leuprolid) under studiebehandlingens varaktighet
   • För stadium Ib har patienten sjukdomsprogression under eller efter tidigare endokrin terapi eller annan systemisk terapi, utan begränsning av antalet tidigare behandlingslinjer;
   • För grupp A Fas II uppfyller patienterna följande kriterier: sjukdomsprogression eller återfall under eller efter tidigare behandling med AI med eller utan CDK4/6-hämmare, ≤ 2 rader av systemisk terapi vid avancerad bröstcancer, ≤ 1 linje av kemoterapi (neoadjuvant/ adjuvant kemoterapi räknas inte som en kemoterapilinje), och > efter avslutad (neo)adjuvant endokrin terapi måste patienter med återfall efter 12 månader få 1 till 2 rader av systemisk terapi för att avancerad sjukdom ska kunna registreras;
   • För grupp B stadium II, patienter som möter: återfall under eller ≤ 12 månader efter avslutad (neo)adjuvant endokrin behandling eller sjukdomsprogression efter att ha fått 1:a linjen av endokrin terapi i det avancerade stadiet, ≤ 1:a linjens kemoterapi i det avancerade bröstcancerstadiet är tillåtna;

4. Arm C, inklusive dosupptrappningsfasen (fas Ib) och kohortexpansionsfasen (fas II):

   • Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande/metastaserande endometrie- och livmoderhalscancer;
   • Sjukdomsprogression eller intolerans mot standardterapi efter att ha fått ≥1 linje av systemisk terapi;

5. Grupp D, inklusive dosupptrappningsfasen (fas Ib) och kohortexpansionsfasen (fas II):

   ■ Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande/metastaserande trippelnegativ bröstcancer eller patienter med avancerade gynekologiska tumörer (inklusive patienter med epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer, endometriecancer och livmoderhalscancer);

   • Sjukdomsprogression eller intolerans mot standardterapi efter att ha fått ≥1 linje av systemisk terapi;
   • För stadium II, i fallet med äggstockscancer, måste vara en platinaresistent/platinarefraktär patient (definierad som sjukdomsprogression under eller inom 6 månader efter avslutad platinainnehållande kemoterapi) För grupp A, B och D, stadium Ib kan registreras oavsett om PIK3CA är muterad eller inte, och steg II bör ha PIK3CA-aktiverande mutationer, som av det centrala laboratoriet bestäms vara PIK3CA-aktiverande mutationer av sponsorn. Testresultaten från det föredragna vävnadsprovet används som grund för inskrivningen och för patienter som verkligen inte kan tillhandahålla ett vävnadsprov som uppfyller kraven tillåts en positiv PIK3CA-mutation av ctDNA-testet som grund för inskrivningen.

6. Arm E, inklusive dosupptrappningsfasen (fas Ib) och kohortexpansionsfasen (fas II):

   • Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande/metastaserande trippelnegativ bröstcancer eller epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer
   • Sjukdomsprogression eller intolerans mot standardterapi efter att ha fått ≥1 linje av systemisk terapi
   • För stadium II, i fallet med äggstockscancer, måste vara en platinaresistent/platinarefraktär patient (definierad som sjukdomsprogression under eller inom 6 månader efter avslutad platinainnehållande kemoterapi)

7. Arm F, inklusive dosupptrappningsfasen (fas Ib) och kohortexpansionsfasen (fas II):

   ■ Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande/metastaserande HER2-positiv bröstcancer;

   ■ Sjukdomsprogression eller intolerans mot standardterapi efter att ha fått ≥1 rad anti-HER2-behandling;

8. Grupp G: inklusive dosupptrappningsfas (fas Ib) och kohortexpansionsfas (fas II):

   • Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad trippelnegativ bröstcancer, dvs HER2, ER, PR är alla negativa;
   • Patienter med första diagnostiserade stadium IV (AJCC 8:e upplagan) eller återkommande/metastaserande trippelnegativ bröstcancer som inte är kandidater för kirurgisk behandling och som inte har fått tidigare systemisk terapi för avancerad sjukdom;

9. Gå med på att tillhandahålla tumörvävnads- och blodprover för PIK3CA-mutationstest som krävs för registrering:

   ■Tumörvävnadsprover: färska eller arkiverade ofärgade snitt, helst från tumörprover som tagits efter den senaste sjukdomsprogressionen eller -recidiv. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) ofärgade sektioner (minst 5 kirurgiska prover och 10 nålbiopsiprover rekommenderas) krävs. För patienter som inte kan ge vävnadsprover eller antalet snitt är otillräckligt är det nödvändigt att kommunicera med sponsorn om de kan registreras;

   ■Färskt insamlat blodprov från förbehandling på minst 10 ml

10. Alla akuta toxiciteter på grund av tidigare antineoplastisk terapi, kirurgi eller strålbehandling, etc., löstes till Grad 0-1 (enligt NCI CTCAE version 5.0) eller den nivå som specificeras av inskrivnings-/uteslutningskriterierna. Förutom alopeci, pigmentering eller andra toxiciteter som, enligt utredarens åsikt, inte utgör en säkerhetsrisk för patienten och inte påverkar behandlingsföljsamheten;
11. Minst en mätbar lesion (endast för fas II-kohortexpansionsfas) eller icke-mätbar osteolytisk eller blandad benskada (endast för bröstcancerpatienter) som uppfyller kraven i RECIST v1.1;
12. Eastern Cooperative Oncology (ECOG) prestationsstatuspoäng: 0 eller 1;
13. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
14. Förmåga att svälja orala mediciner (kapslar och tabletter) utan att tugga, bryta, krossa, öppna eller på annat sätt ändra doseringsformen för produkten;

15. Funktioner av vitala organ, i linje med kraven:

    a. Inga blodtransfusionsprodukter eller hematopoetiska tillväxtfaktorer för att korrigera antalet blodkroppar inom 14 dagar före undersökningen beräknades kreatininclearance med Cockcroft/Gault-formeln: Kreatininclearance (mL/min) = (140-ålder)× Kroppsvikt (kg) ) ×(0,85 [endast kvinnor]) 72 × serumkreatinin (mg/dl) c. För patienter med FPG ≥ 100 mg/dL och/eller HbA1c ≥ 5,7 % (t.ex. prediabetes-tröskel) under screeningsperioden, livsstilsförändringar såsom kostrecept (t.ex. små och frekventa måltider, lågkolhydratdiet, fiberrik kost , etc.) och träning rekommenderas enligt ADA-riktlinjer, och konsultation med endokrinolog rekommenderas.

    d. Patienter som får antikoagulantbehandling (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör vara stabila vid dosen av antikoagulantia i minst 4 veckor utan dosjustering; e. Endast urinrutin visade urinprotein ≥2+, och ytterligare 24-timmars urinproteinkvantifiering krävdes

16. Inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet måste kvinnor i fertil ålder bekräfta att serum-HCG-testet är negativt och icke-amgivande, och kvinnliga patienter, såväl som manliga patienter vars partner är en kvinna i fertil ålder, måste använda mycket effektiv preventivmedel under studiebehandling och inom 30 dagar efter den sista dosen av JS105 eller under den preventivperiod som anges på etiketten för andra antineoplastiska läkemedel, beroende på vilket som inträffar senare (se avsnitt 10.3 för definition av WOCBP);

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med PI3K/AKT/mTOR-hämmare, tidigare behandling med fulvestrant och andra SERDs (gäller fas II i grupp A och fas II i grupp B);
2. Patienter med känd överkänslighet mot JS105 och/eller motsvarande grupp av kombinationsläkemedelskomponenter;
3. Fick följande behandlingar före den första dosen av studieläkemedlet:

1) Större operation eller strålbehandling inom 4 veckor, eller förväntad större operation (förutom tumörbiopsi) eller strålbehandling under studien; 2) Systemisk kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosourea eller mitomycin; oral fluorouracil kan förkortas till 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre), riktad terapi (läkemedel som riktar sig till små molekyler kan förkortas till 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre), immunterapi eller biologisk terapi; 3) Får endokrin behandling eller proprietära kinesiska medicinpreparat med antitumörindikationer inom 2 veckor.

4) Andra kliniska prövningsläkemedel (utan placebo) inom 4 veckor; 5) Vaccination med levande försvagat vaccin inom 4 veckor; 6) Fick läkemedelsbehandling med en känd stark hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A4 inom 7 dagar (se bilaga 4 för en stark hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A4); 7) Behov av långvarig användning eller användning av ≥10 mg/dag prednison och motsvarande doser av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före den första dosen; 4. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation; 5. Andra maligniteter än studiesjukdom inom 5 år före den första dosen, förutom maligniteter som kan förväntas läka efter behandling (inklusive men inte begränsat till adekvat behandlad sköldkörtelcancer, cervixcarcinom in situ, basal- eller skivepitelcancer, hudcancer, eller duktalt karcinom in situ av bröstet behandlat med radikal kirurgi); 6. Patienter med symtomatiska, obehandlade eller pågående metastaser i centrala nervsystemet som kräver pågående behandling (tidigare behandlade patienter som har varit stabila i minst 3 månader, har ingen sjukdomsprogression som fastställts genom bildbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studien, och alla neurologiska symtom har återgått till baslinjen, har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och har slutat använda strålning, kirurgi eller steroider minst 4 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen kan inskrivas); 7. Pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascitesutgjutning (en gång i månaden eller oftare) som är okontrollerad eller kräver upprepad dränering. Patienter som behöver vara stabila i minst 1 vecka före inskrivning efter dränering kan inkluderas (stabil definieras som ingen tydlig ökning av pleurautgjutning utan någon intervention); 8. Samtidiga och okontrollerbara samtidiga sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

1. Anamnes med akut pankreatit, historia av kronisk pankreatit eller förekomst av pankreatiska metastaser inom ett år före screening;
2. Förekomst av typ I diabetes mellitus eller historia av okontrollerad typ II diabetes;
3. Pågående aktiv infektion, oförklarlig feber > 38,5°C
4. Allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till en historia av stroke eller övergående ischemisk attack, angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen, dokumenterad historia av kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV ) eller kardiomyopati, okontrollerad hjärtarytmi, aktiv ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller relaterad historia, symptomatisk kranskärlssjukdom eller instabil angina;
5. Anamnes med interstitiell lunginflammation, läkemedelsinducerad lunginflammation, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller aktiv pneumonit med kliniska symtom eller andra måttliga till svåra lungsjukdomar som allvarligt påverkar lungfunktionen;
6. Förekomst av gastrointestinal insufficiens eller gastrointestinal sjukdom som kan påverka sväljning (intag) eller absorption av studieläkemedlet (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerade kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion, historia av aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (såsom Crohns sjukdom) eller ulcerös kolit), etc.); 9. Känd humant immunbristvirus (HIV) positiv patient eller aktiv hepatit B eller C, med undantag för följande:

1) Hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positiv och hepatit B ytantigen (HBsAg) negativ under screeningsperioden kan delta i denna studie; 2) Patienter som är HBsAg-positiva och vars HBV-DNA är mindre än den nedre detektionsgränsen kan registreras, och risken kommer att bedömas av utredaren, om nödvändigt bör anti-HBV-terapi ges under hela studiens behandlingsperiod för att undvika viral aktivering; 3) Patienter med positiv HCV-antikropp kan endast registreras om HCV RNA PCR-testresultatet är negativt; 10. Kvinnliga patienter som är gravida, ammar eller avser att bli gravida under studien; 11. Alla andra kliniskt signifikanta sjukdomar eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan påverka protokollefterlevnaden (såsom en historia av psykiatrisk sjukdom eller drogmissbruk), eller påverka patientens undertecknande av informerat samtycke (såsom droganvändning och drogmissbruk) , eller skulle vara olämpligt att delta i denna kliniska studie.