En klinisk undersøgelse af JS105 i kombination med andre antitumorterapier hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;
2. 18≤ alder ≤ 75 år gammel, mand eller kvinde;

3. Arme A og B, inklusive dosiseskaleringsfasen (fase Ib) og kohorteudvidelsesfasen (fase II):

   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende/metastatisk HR-positiv og HER2-negativ brystkræft;
   • HER2 negativ skal opfylde en af ​​følgende: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ bør bekræftes yderligere ved in situ hybridisering (ISH) for at bestemme HER2-negativ, og forskellige vævsblokke kan også udvælges til re-testning;
   • ER-positiv og/eller PR-positiv: ER-positiv kræver >10 % af tumorcellekerner i hele sektionen for at udtrykke ER;
   • For kvinder kan enten postmenopausal eller premenopausal/perimenopausal tilmeldes: postmenopausal, defineret som opfyldelse af mindst et af følgende kriterier: 1) alder ≥ 60 år, 2) alder < 60 år, og amenoré ≥ 12 måneder og follikelstimulerende hormon- og østradiolniveauer i det postmenopausale område i fravær af kemoterapi, endokrin terapi eller ovariefunktionssuppressionsterapi, 3) forudgående bilateral ooforektomi. Præmenopausal eller perimenopausal (dvs. opfylder ikke postmenopausale kriterier) og opfylder følgende kriterier: Startet mindst 2 uger før den første dosis af studielægemidlet og kontinuerligt behandlet med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) agonister (f.eks. goserelin eller leuprolid) under studiebehandlingens varighed
   • For stadium Ib har patienten sygdomsprogression under eller efter forudgående endokrin terapi eller anden systemisk terapi uden nogen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer;
   • For gruppe A fase II opfylder patienter følgende kriterier: sygdomsprogression eller tilbagefald under eller efter tidligere behandling med AI med eller uden CDK4/6-hæmmere, ≤2 linjer systemisk terapi ved fremskreden brystkræft, ≤1 linje kemoterapi (neoadjuvans/ adjuverende kemoterapi tælles ikke som en linje af kemoterapi), og > efter afslutning af (neo)adjuverende endokrin terapi skal patienter med recidiv efter 12 måneder modtage 1 til 2 linjer systemisk terapi for fremskreden sygdom for at blive indskrevet;
   • For gruppe B stadium II, patienter, der møder: recidiv under eller ≤ 12 måneder efter afslutning af (neo)adjuverende endokrin behandling eller sygdomsprogression efter at have modtaget 1. linje af endokrin behandling i det fremskredne stadium, ≤ 1. linje kemoterapi i det fremskredne brystkræftstadium er tilladt;

4. Arm C, inklusive dosiseskaleringsfasen (fase Ib) og kohorteudvidelsesfasen (fase II):

   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende/metastatisk endometrie- og livmoderhalskræft;
   • Sygdomsprogression eller intolerance over for standardbehandling efter modtagelse af ≥1 linje af systemisk terapi;

5. Gruppe D, inklusive dosiseskaleringsfasen (fase Ib) og kohorteudvidelsesfasen (fase II):

   ■ Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende/metastatisk trippel-negativ brystkræft eller patienter med fremskredne gynækologiske tumorer (herunder patienter med epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer, endometriecancer og livmoderhalskræft);

   • Sygdomsprogression eller intolerance over for standardbehandling efter modtagelse af ≥1 linje af systemisk terapi;
   • For stadium II, i tilfælde af ovariecancer, skal være en platin-resistent/platin-refraktær patient (defineret som sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter afslutning af platinholdig kemoterapi) For gruppe A, B og D, stadium Ib kan tilmeldes uanset om PIK3CA er muteret eller ej, og trin II bør have PIK3CA-aktiverende mutationer, som af det centrale laboratorium bestemmes til at være PIK3CA-aktiverende mutationer af sponsoren. Testresultaterne af den foretrukne vævsprøve bruges som grundlag for tilmelding, og for patienter, der reelt ikke er i stand til at levere en vævsprøve, der opfylder kravene, tillades en positiv PIK3CA-mutation af ctDNA-testen som grundlag for tilmelding.

6. Arm E, inklusive dosiseskaleringsfasen (fase Ib) og kohorteudvidelsesfasen (fase II):

   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende/metastatisk tripel-negativ brystkræft eller epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer
   • Sygdomsprogression eller intolerance over for standardbehandling efter modtagelse af ≥1 linje af systemisk terapi
   • For stadium II, i tilfælde af ovariecancer, skal være en platin-resistent/platin-refraktær patient (defineret som sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter afslutning af platinholdig kemoterapi)

7. Arm F, inklusive dosiseskaleringsfasen (fase Ib) og kohorteudvidelsesfasen (fase II):

   ■ Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende/metastatisk HER2-positiv brystkræft;

   ■ Sygdomsprogression eller intolerance over for standardbehandling efter modtagelse af ≥1 linje anti-HER2-behandling;

8. Gruppe G: inklusive dosiseskaleringsfase (fase Ib) og kohorteudvidelsesfase (fase II):

   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet triple-negativ brystcancer, dvs. HER2, ER, PR er alle negative;
   • Patienter med første diagnosticeret stadium IV (AJCC 8. udgave) eller recidiverende/metastatisk triple-negativ brystkræft, som ikke er kandidater til kirurgisk behandling, og som ikke tidligere har modtaget systemisk behandling for fremskreden sygdom;

9. Accepter at levere tumorvævs- og blodprøver til PIK3CA-mutationstest, der kræves for tilmelding:

   ■Tumorvævsprøver: friske eller arkivale ufarvede snit, fortrinsvis fra tumorprøver indsamlet efter den seneste sygdomsprogression eller -gentagelse. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) ufarvede sektioner (mindst 5 kirurgiske prøver og 10 nålebiopsiprøver anbefales) er påkrævet. For patienter, der ikke er i stand til at give vævsprøver, eller antallet af snit er utilstrækkeligt, er det nødvendigt at kommunikere med sponsoren, om de kan tilmeldes;

   ■Frisk opsamlet blodprøve på mindst 10 ml før behandling

10. Alle akutte toksiciteter på grund af tidligere antineoplastisk terapi, kirurgi eller strålebehandling osv. forsvandt til grad 0-1 (i henhold til NCI CTCAE version 5.0) eller niveauet specificeret af tilmeldings-/udelukkelseskriterierne. Bortset fra alopeci, pigmentering eller andre toksiciteter, der efter investigatorens mening ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten og ikke påvirker behandlingscompliance;
11. Mindst én målbar læsion (kun for fase II kohorteudvidelsesfase) eller ikke-målbar osteolytisk eller blandet knoglelæsion (kun for brystkræftpatienter), der opfylder kravene i RECIST v1.1;
12. Eastern Cooperative Oncology (ECOG) præstationsstatusscore: 0 eller 1;
13. Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
14. Evne til at sluge oral medicin (kapsler og tabletter) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktets doseringsform;

15. Vitale organers funktioner i overensstemmelse med kravene:

    en. Ingen blodtransfusionsblodprodukter eller hæmatopoietiske vækstfaktorer til at korrigere blodcelletallet inden for 14 dage før undersøgelsen blev kreatininclearance beregnet ved hjælp af Cockcroft/Gault-formlen: Kreatininclearance (ml/min) = (140-alder)× Kropsvægt (kg) ) ×(0,85 [kun kvinder]) 72 × serumkreatinin (mg/dl) c. For patienter med FPG ≥ 100 mg/dL og/eller HbA1c ≥ 5,7 % (f.eks. prædiabetes-tærskel) i screeningsperioden, livsstilsændringer såsom diætrecept (f.eks. små og hyppige måltider, lavkulhydratdiæt, fiberrig kost , etc.) og motion anbefales i henhold til ADA-retningslinjer, og endokrinolog konsultation anbefales.

    d. Patienter, der får antikoagulantbehandling (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin) bør være stabile ved dosen af ​​antikoagulerende lægemidler i mindst 4 uger uden dosisjustering; e. Kun urinrutine viste urinprotein ≥2+, og yderligere 24-timers urinproteinkvantificering var påkrævet

16. Inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet skal kvinder i den fødedygtige alder bekræfte, at serum-HCG-testen er negativ og ikke-ammende, og kvindelige patienter, såvel som mandlige patienter, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandling og inden for 30 dage efter den sidste dosis af JS105 eller under den præventionsperiode, der er angivet på etiketten for andre antineoplastiske lægemidler, alt efter hvad der indtræffer senere (se afsnit 10.3 for definition af WOCBP);

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PI3K/AKT/mTOR-hæmmere, forudgående behandling med fulvestrant og andre SERD'er (gælder for fase II af gruppe A og fase II af gruppe B);
2. Patienter med kendt overfølsomhed over for JS105 og/eller den tilsvarende gruppe af kombinationslægemiddelkomponenter;
3. Modtog følgende behandlinger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

1) større operation eller strålebehandling inden for 4 uger, eller forventet større operation (undtagen tumorbiopsi) eller strålebehandling under undersøgelsen; 2) Systemisk kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin; oral fluorouracil kan forkortes til 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst), målrettet terapi (lægemidler målrettet mod små molekyler kan forkortes til 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst), immunterapi eller biologisk terapi; 3) Modtagelse af endokrin behandling eller proprietære kinesiske medicinpræparater med antitumorindikationer inden for 2 uger.

4) Andre kliniske forsøgslægemidler (uden placebo) inden for 4 uger; 5) Vaccination med levende svækket vaccine inden for 4 uger; 6) Modtog lægemiddelbehandling med en kendt stærk hæmmer eller inducer af isoenzymet CYP3A4 inden for 7 dage (se bilag 4 for en stærk hæmmer eller inducer af isoenzymet CYP3A4); 7) Behov for langtidsbrug eller brug af ≥10 mg/dag prednison og tilsvarende doser af systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler inden for 2 uger før den første dosis; 4. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation; 5. Andre maligne sygdomme end undersøgelsessygdom inden for 5 år før den første dosis, undtagen maligniteter, der kan forventes at hele efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, tilstrækkeligt behandlet skjoldbruskkirtelkræft, cervixcarcinom in situ, basal- eller pladecellehudkræft, eller duktalt karcinom in situ af brystet behandlet med radikal kirurgi); 6. Patienter med symptomatiske, ubehandlede eller igangværende metastaser i centralnervesystemet, der kræver igangværende behandling (tidligere behandlede patienter, som har været stabile i mindst 3 måneder, har ingen sygdomsprogression som bestemt ved billeddiagnostik inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsen, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline, har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er holdt op med at bruge stråling, kirurgi eller steroider mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling, kan tilmeldes); 7. Pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites effusion (en gang om måneden eller oftere), som er ukontrolleret eller kræver gentagen dræning. Patienter, der har behov for at være stabile i mindst 1 uge før indskrivning efter dræning, kan optages (stabilt defineres som ingen tydelig stigning i pleuraeffusion uden nogen intervention); 8. Samtidige og ukontrollerbare samtidige sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

1. Anamnese med akut pancreatitis, anamnese med kronisk pancreatitis eller tilstedeværelse af pancreasmetastaser inden for et år før screening;
2. Tilstedeværelse af type I diabetes mellitus eller historie med ukontrolleret type II diabetes;
3. Igangværende aktiv infektion, uforklarlig feber > 38,5°C
4. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til en historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, dokumenteret historie med kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV ) eller kardiomyopati, ukontrolleret hjertearytmi, aktiv ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller relateret historie, symptomatisk koronar hjertesygdom eller ustabil angina;
5. Anamnese med interstitiel lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller aktiv pneumonitis med kliniske symptomer eller andre moderate til svære lungesygdomme, der alvorligt påvirker lungefunktionen;
6. Tilstedeværelse af gastrointestinal insufficiens eller gastrointestinal sygdom, der kan påvirke synkning (indtagelse) eller absorption af undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, anamnese med aktiv inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom) eller colitis ulcerosa) osv.); 9. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv patient eller aktiv hepatitis B eller C, bortset fra følgende:

1) Hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positivt og hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negativt under screeningsperioden kan deltage i denne undersøgelse; 2) Patienter, der er HBsAg-positive, og hvis HBV-DNA er mindre end den nedre detektionsgrænse, kan tilmeldes, og risikoen vil blive vurderet af investigator, om nødvendigt bør anti-HBV-behandling modtages i hele undersøgelsesbehandlingsperioden for at undgå viral aktivering; 3) Patienter med positivt HCV-antistof kan kun tilmeldes, hvis HCV RNA PCR-testresultatet er negativt; 10. Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen; 11. Enhver anden klinisk signifikant sygdom eller tilstand, som efter investigatorens mening kan påvirke protokoloverholdelse (såsom en historie med psykiatrisk sygdom eller stofmisbrug) eller påvirke patientens underskrivelse af informeret samtykke (såsom stofbrug og stofmisbrug) , eller ville være upassende at deltage i denne kliniske undersøgelse.