Kliininen tutkimus JS105:stä yhdessä muiden kasvainten vastaisten hoitojen kanssa potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake;
2. 18≤ ikä ≤ 75 vuotta vanha, mies tai nainen;

3. Aseet A ja B, mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva/metastaattinen HR-positiivinen ja HER2-negatiivinen rintasyöpä;
   • HER2-negatiivisen on täytettävä jokin seuraavista: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ tulisi edelleen vahvistaa in situ -hybridisaatiolla (ISH) HER2-negatiivisen määrittämiseksi, ja erilaisia ​​kudoslohkoja voidaan myös valita uudelleen testattavaksi;
   • ER-positiivinen ja/tai PR-positiivinen: ER-positiivinen vaatii >10 % kasvainsolujen ytimistä koko osassa ER:n ilmentämiseksi;
   • Naisille voidaan ilmoittaa joko postmenopausaalinen tai premenopausaalinen/perimenopausaalinen: postmenopausaalinen, määritelty täyttävän vähintään yksi seuraavista kriteereistä: 1) ikä ≥ 60 vuotta, 2) ikä < 60 vuotta ja amenorrea ≥ 12 kuukautta ja follikkelia stimuloiva hormoni- ja estradiolitasot postmenopausaalisilla alueilla ilman kemoterapiaa, endokriinistä hoitoa tai munasarjojen toimintaa estävää hoitoa, 3) aikaisempi molemminpuolinen munasarjan poisto. Premenopausaalinen tai perimenopausaalinen (eli ei täytä postmenopausaalisia kriteerejä) ja täyttää seuraavat kriteerit: aloitettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja sitä on jatkuvasti hoidettu luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla (esim. gosereliinilla tai leuprolidilla) tutkimushoidon ajaksi
   • Vaiheessa Ib potilaalla on sairauden eteneminen aikaisemman endokriinisen hoidon tai muun systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen, eikä aikaisempien hoitolinjojen lukumäärää ole rajoitettu;
   • Ryhmän A vaiheen II potilaat täyttävät seuraavat kriteerit: taudin eteneminen tai uusiutuminen aiemman AI-hoidon aikana tai sen jälkeen CDK4/6-estäjillä tai ilman niitä, ≤2 systeemistä hoitolinjaa edenneessä rintasyövässä, ≤1 rivi kemoterapiaa (neoadjuvantti/ adjuvanttia kemoterapiaa ei lasketa kemoterapiasarjaksi, ja > (neo)adjuvantti endokriinisen hoidon päätyttyä potilaiden, jotka uusiutuvat 12 kuukauden kohdalla, on saatava 1–2 systeemistä hoitoa, jotta pitkälle edennyt sairaus voidaan ottaa mukaan;
   • Ryhmän B vaiheen II osalta potilaat, jotka kohtaavat: uusiutumisen (neo)adjuvantti endokriinisen hoidon aikana tai ≤ 12 kuukautta sen jälkeen tai taudin etenemistä 1. rivin endokriinisen hoidon jälkeen edenneessä vaiheessa, ≤ 1. rivin kemoterapiaa edenneessä rintasyövän vaiheessa ovat sallittuja;

4. Käsivarsi C, mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva/metastaattinen endometriumin ja kohdunkaulan syöpä;
   • Taudin eteneminen tai tavanomaisen hoidon intoleranssi ≥ 1 systeemisen hoidon sarjan jälkeen;

5. Ryhmä D, mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   ■ Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva/metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä tai potilaat, joilla on pitkälle edennyt gynekologinen kasvain (mukaan lukien potilaat, joilla on epiteelinen munasarjasyöpä, munanjohtimien tai primaarinen vatsakalvosyöpä, kohdun limakalvosyöpä ja kohdunkaulan syöpä);

   • Taudin eteneminen tai tavanomaisen hoidon intoleranssi ≥ 1 systeemisen hoidon sarjan jälkeen;
   • Vaiheen II, munasarjasyövän tapauksessa, on oltava platinaresistentti/platinaresistentti potilas (määritelty taudin etenemiseksi platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai kuuden kuukauden sisällä sen päättymisestä) Ryhmille A, B ja D, vaihe Ib voidaan ottaa mukaan riippumatta siitä, onko PIK3CA mutatoitu vai ei, ja vaiheessa II pitäisi olla PIK3CA:ta aktivoivia mutaatioita, jotka keskuslaboratorio määrittelee sponsorin PIK3CA:ta aktivoiviksi mutaatioiksi. Ilmoittautumisperusteena käytetään ensisijaisen kudosnäytteen testituloksia, ja potilaille, jotka eivät todellakaan pysty toimittamaan vaatimuksia vastaavaa kudosnäytettä, hyväksytään ctDNA-testin positiivinen PIK3CA-mutaatio ilmoittautumisen perustana.

6. Käsivarsi E, mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutuva/metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä tai epiteelinen munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä
   • Taudin eteneminen tai tavanomaisen hoidon intoleranssi ≥ 1 systeemisen hoitosarjan jälkeen
   • Vaiheen II, munasarjasyövän tapauksessa, on oltava platinaresistentti/platinaresistentti potilas (määritelty taudin etenemiseksi platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen)

7. Käsivarsi F, mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   ■ Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva/metastaattinen HER2-positiivinen rintasyöpä;

   ■ Taudin eteneminen tai tavanomaisen hoidon intoleranssi sen jälkeen, kun olet saanut ≥1 sarjan anti-HER2-hoitoa;

8. Ryhmä G: mukaan lukien annoksen suurennusvaihe (vaihe Ib) ja kohortin laajennusvaihe (vaihe II):

   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, eli HER2, ER, PR, ovat kaikki negatiivisia;
   • Potilaat, joilla on ensimmäinen diagnosoitu vaihe IV (AJCC 8. painos) tai uusiutuva/metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, jotka eivät ole ehdokkaita kirurgiseen hoitoon ja jotka eivät ole saaneet aiempaa systeemistä hoitoa edenneen taudin vuoksi;

9. Sitoudu toimittamaan kasvainkudos- ja verinäytteitä ilmoittautumisen edellyttämää PIK3CA-mutaatiotestausta varten:

   ■Tuumorikudosnäytteet: tuoreet tai arkistoidut värjäytymättömät leikkeet, mieluiten kasvainnäytteistä, jotka on kerätty viimeisimmän taudin etenemisen tai uusiutumisen jälkeen. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) värjäytymättömät leikkeet (vähintään 5 kirurgista näytettä ja 10 neulabiopsianäytettä suositellaan) vaaditaan. Potilaiden, jotka eivät pysty toimittamaan kudosnäytteitä tai leikkeiden määrä on riittämätön, on ilmoitettava sponsorille, voidaanko heidät ottaa mukaan.

   ■Juuri kerätty verinäyte ennen käsittelyä vähintään 10 ml

10. Kaikki aikaisemmasta antineoplastisesta hoidosta, leikkauksesta tai sädehoidosta jne. johtuvat akuutit toksisuudet hävisivät asteeseen 0-1 (NCI CTCAE version 5.0 mukaan) tai rekisteröinti-/poissulkemiskriteerien määrittämälle tasolle. Lukuun ottamatta hiustenlähtöä, pigmentaatiota tai muita toksisuuksia, jotka eivät tutkijan näkemyksen mukaan aiheuta turvallisuusriskiä potilaalle eivätkä vaikuta hoitomyöntyvyyteen;
11. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (vain vaiheen II kohortin laajennusvaiheessa) tai ei-mitattavissa oleva osteolyyttinen tai sekaluun vaurio (vain rintasyöpäpotilaille), joka täyttää RECIST v1.1:n vaatimukset;
12. East Cooperative Oncology (ECOG) -suorituskykypisteet: 0 tai 1;
13. Odotettu elossaoloaika ≥ 12 viikkoa;
14. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä (kapseleita ja tabletteja) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muuten muuttamatta tuotteen annosmuotoa;

15. Elinkeinojen toiminnot vaatimusten mukaisesti:

    a. Ei verensiirtoa sisältäviä verituotteita tai hematopoieettisia kasvutekijöitä verisolujen määrän korjaamiseksi 14 päivän aikana ennen tutkimusta kreatiniinipuhdistuma laskettiin Cockcroft/Gault-kaavalla: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = (140-vuotiaat) × ruumiinpaino (kg) ) × (0,85 [vain naiset]) 72 × seerumin kreatiniini (mg/dl) c. Potilaille, joiden FPG ≥ 100 mg/dl ja/tai HbA1c ≥ 5,7 % (esim. esidiabeteksen kynnys) seulontajakson aikana, elämäntapamuutokset, kuten ruokavalion määrääminen (esim. pienet ja säännölliset ateriat, vähähiilihydraattinen ruokavalio, runsaasti kuitua sisältävä ruokavalio jne.) ja harjoittelua suositellaan ADA:n ohjeiden mukaisesti, ja endokrinologin konsultaatiota suositellaan.

    d. Antikoagulanttihoitoa (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia) saavien potilaiden tulee pysyä vakaana antikoagulanttilääkkeiden annoksella vähintään 4 viikon ajan ilman annosta muuttamista; e. Vain virtsan rutiini osoitti virtsan proteiinia ≥2+, ja ylimääräinen 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi vaadittiin

16. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on vahvistettava 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, että seerumin HCG-testi on negatiivinen ja ei imetä, ja naispotilaiden sekä miespotilaiden, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, on käytettävä erittäin tehokas ehkäisy tutkimushoidon aikana ja 30 päivän kuluessa viimeisestä JS105-annoksesta tai muiden antineoplastisten lääkkeiden etiketissä määritellyn ehkäisyjakson aikana, sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin (ks. WOCBP:n määritelmä kohdasta 10.3);

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito PI3K/AKT/mTOR-estäjillä, aikaisempi hoito fulvestrantilla ja muilla SERD:illä (sovelletaan ryhmän A vaihetta II ja ryhmän B vaihetta II);
2. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä JS105:lle ja/tai vastaavalle yhdistelmälääkekomponenttien ryhmälle;
3. Sai seuraavat hoidot ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

1) suuri leikkaus tai sädehoito 4 viikon sisällä tai suuri leikkaus (paitsi kasvainbiopsia) tai sädehoito tutkimuksen aikana; 2) Systeeminen kemoterapia 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosourealle tai mitomysiinille; suun kautta otettavaa fluorourasiilia voidaan lyhentää 2 viikkoon tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaan sen mukaan, kumpi on pidempi), kohdennettu hoito (pienimolekyyliset kohdelääkkeet voidaan lyhentää 2 viikkoon tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi), immunoterapia tai biologinen hoito; 3) Endokriinisen hoidon tai omaperäisten kiinalaisen lääketieteen valmisteiden saaminen kasvainten vastaisiin indikaatioihin 2 viikon sisällä.

4) Muut kliiniset tutkimuslääkkeet (ilman lumelääkettä) 4 viikon sisällä; 5) Rokotus elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä; 6) saanut lääkehoitoa tunnetulla voimakkaalla isoentsyymin CYP3A4 estäjillä tai indusoijalla 7 päivän sisällä (katso liite 4 isoentsyymin CYP3A4 voimakkaasta estäjästä tai indusoijasta); 7) Prednisonin ≥10mg/vrk ja vastaavien systeemisten kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden pitkäaikaisen käytön tai käytön tarve 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; 4. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elinsiirto; 5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkimussairaus 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden voidaan odottaa paranevan hoidon jälkeen (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, riittävästi hoidettu kilpirauhassyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, tai radikaalilla leikkauksella hoidettu rinnan duktaalinen karsinooma in situ); 6. Potilaat, joilla on oireenmukaisia, hoitamattomia tai jatkuvia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa (aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka ovat olleet vakaat vähintään 3 kuukauden ajan, sairauden eteneminen ei ole kuvannut 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta, ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle, niissä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista ja he ovat lopettaneet säteilyn, leikkauksen tai steroidien käytön vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, voidaan ottaa mukaan); 7. Keuhkopussin effuusio, perikardiaalieffuusio tai askiteseffuusio (kerran kuukaudessa tai useammin), joka on hallitsematon tai vaatii toistuvaa tyhjennystä. Potilaat, joiden on oltava stabiileja vähintään 1 viikon ajan ennen vastaanottoa drenaation jälkeen, voidaan ottaa mukaan (stabiili määritellään siten, että keuhkopussin effuusio ei lisääntynyt selvästi ilman interventiota); 8. Samanaikaiset ja hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

1. Aiempi akuutti haimatulehdus, aiempi krooninen haimatulehdus tai haiman etäpesäkkeitä vuoden sisällä ennen seulontaa;
2. Tyypin I diabetes mellitus tai hallitsematon tyypin II diabetes;
3. Jatkuva aktiivinen infektio, selittämätön kuume > 38,5°C
4. Vaikea sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, dokumentoitu sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin luokka II-IV ) tai kardiomyopatia, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, aktiivinen kammiorytmia, joka vaatii lääkitystä tai siihen liittyvää historiaa, oireinen sepelvaltimotauti tai epästabiili angina;
5. Aiempi interstitiaalinen keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai aktiivinen keuhkotulehdus, jolla on kliinisiä oireita, tai muut kohtalaiset tai vaikeat keuhkosairaudet, jotka vaikuttavat vakavasti keuhkojen toimintaan;
6. Ruoansulatuskanavan vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen nielemiseen (ottamiseen) tai imeytymiseen (esim. haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (kuten Crohnin tauti) tai haavainen paksusuolitulehdus) jne.); 9. Tiedossa oleva HIV-positiivinen potilas tai aktiivinen hepatiitti B tai C, lukuun ottamatta seuraavia:

1) Hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) positiivinen ja hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) negatiivinen seulontajakson aikana voivat osallistua tähän tutkimukseen; 2) Potilaat, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja joiden HBV-DNA on alle havaitsemisrajan, voidaan ottaa mukaan, ja tutkija arvioi riskin. Tarvittaessa anti-HBV-hoitoa tulisi saada koko tutkimusjakson ajan, jotta vältytään. viruksen aktivointi; 3) Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, voidaan ottaa mukaan vain, jos HCV RNA PCR -testin tulos on negatiivinen; 10. Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana; 11. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus tai tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa protokollan noudattamiseen (kuten psykiatrinen sairaus tai päihteiden väärinkäyttö) tai vaikuttaa potilaan tietoisen suostumuksen allekirjoittamiseen (kuten huumeiden käyttö ja päihteiden väärinkäyttö) tai olisi sopimatonta osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen.