Een klinische studie van JS105 in combinatie met andere antitumortherapieën bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Het geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen;
2. 18≤ leeftijd ≤ 75 jaar oud, man of vrouw;

3. Armen A en B, inclusief de dosisescalatiefase (fase Ib) en de cohortuitbreidingsfase (fase II):

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/gemetastaseerde HR-positieve en HER2-negatieve borstkanker;
   • HER2-negatief moet aan een van de volgende voorwaarden voldoen: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ moet verder worden bevestigd door in situ hybridisatie (ISH) om HER2-negatief te bepalen, en er kunnen ook verschillende weefselblokken worden geselecteerd voor opnieuw testen;
   • ER-positief en/of PR-positief: ER-positief vereist> 10% van de tumorcelkernen in de hele sectie om ER tot expressie te brengen;
   • Voor vrouwen kan zowel postmenopauzaal als premenopauzaal/perimenopauzaal worden ingeschreven: postmenopauzaal, gedefinieerd als het voldoen aan ten minste één van de volgende criteria: 1) leeftijd ≥ 60 jaar, 2) leeftijd < 60 jaar, en amenorroe ≥ 12 maanden, en follikelstimulerend hormoon- en estradiolspiegels in het postmenopauzale bereik bij afwezigheid van chemotherapie, endocriene therapie of therapie voor onderdrukking van de ovariële functie, 3) eerdere bilaterale ovariëctomie. Premenopauzaal of perimenopauzaal (d.w.z. voldoet niet aan de postmenopauzale criteria) en voldoet aan de volgende criteria: Begonnen ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en continu behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten (bijv. gosereline of leuprolide) voor de duur van de onderzoeksbehandeling
   • Voor stadium Ib heeft de patiënt ziekteprogressie tijdens of na eerdere endocriene therapie of andere systemische therapie, zonder beperking op het aantal eerdere therapielijnen;
   • Voor groep A fase II voldoen patiënten aan de volgende criteria: ziekteprogressie of recidief tijdens of na eerdere behandeling met AI met of zonder CDK4/6-remmers, ≤2 lijnen systemische therapie bij gevorderde borstkanker, ≤1 lijn chemotherapie (neoadjuvant/ adjuvante chemotherapie wordt niet meegeteld als een lijn chemotherapie), en > na voltooiing van (neo)adjuvante endocriene therapie moeten patiënten met een recidief na 12 maanden 1 tot 2 lijnen systemische therapie krijgen voor deelname aan een gevorderd stadium van de ziekte;
   • Voor groep B stadium II, patiënten die voldoen aan: recidief tijdens of ≤ 12 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante endocriene therapie of ziekteprogressie na ontvangst van eerstelijns endocriene therapie in het gevorderde stadium, ≤ eerstelijns chemotherapie in het gevorderde stadium van borstkanker zijn toegestaan;

4. Arm C, inclusief de dosisescalatiefase (fase Ib) en de cohortuitbreidingsfase (fase II):

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/gemetastaseerde endometrium- en baarmoederhalskanker;
   • Ziekteprogressie of intolerantie voor standaardtherapie na ontvangst van ≥1 lijn systemische therapie;

5. Groep D, inclusief de dosisescalatiefase (fase Ib) en de cohortuitbreidingsfase (fase II):

   ■ Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker of patiënten met gevorderde gynaecologische tumoren (waaronder patiënten met epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker, endometriumkanker en baarmoederhalskanker);

   • Ziekteprogressie of intolerantie voor standaardtherapie na ontvangst van ≥1 lijn systemische therapie;
   • Voor stadium II moet in het geval van eierstokkanker een platina-resistente/platina-refractaire patiënt zijn (gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van platinabevattende chemotherapie). Voor groepen A, B en D: stadium Ib kan worden ingeschreven ongeacht of PIK3CA gemuteerd is of niet, en stadium II moet PIK3CA-activerende mutaties hebben, waarvan door het centrale laboratorium door de sponsor is vastgesteld dat het PIK3CA-activerende mutaties zijn. De testresultaten van het voorkeursweefselmonster worden gebruikt als basis voor inschrijving, en voor patiënten die werkelijk niet in staat zijn een weefselmonster te leveren dat aan de eisen voldoet, is een positieve PIK3CA-mutatie van de ctDNA-test toegestaan ​​als basis voor inschrijving.

6. Arm E, inclusief de dosisescalatiefase (fase Ib) en de cohortuitbreidingsfase (fase II):

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker of epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker
   • Ziekteprogressie of intolerantie voor standaardtherapie na ontvangst van ≥1 lijn systemische therapie
   • Voor stadium II moet, in het geval van eierstokkanker, een platina-resistente/platina-refractaire patiënt zijn (gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van platinabevattende chemotherapie)

7. Arm F, inclusief de dosisescalatiefase (fase Ib) en de cohortuitbreidingsfase (fase II):

   ■ Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker;

   ■ Ziekteprogressie of intolerantie voor standaardtherapie na ontvangst van ≥1 lijn anti-HER2-therapie;

8. Groep G: inclusief dosisescalatiefase (fase Ib) en cohortuitbreidingsfase (fase II):

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde triple-negatieve borstkanker, d.w.z. HER2, ER, PR zijn allemaal negatief;
   • Patiënten met voor het eerst gediagnosticeerde stadium IV (AJCC 8e editie) of recidiverende/gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker die niet in aanmerking komen voor een chirurgische behandeling en die niet eerder systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben gekregen;

9. Ga akkoord met het verstrekken van tumorweefsel- en bloedmonsters voor PIK3CA-mutatietests die vereist zijn voor inschrijving:

   ■Tumorweefselspecimens: verse of ongekleurde secties uit het archief, bij voorkeur van tumormonsters die zijn verzameld na de meest recente ziekteprogressie of -recidief. Er zijn in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) ongekleurde secties vereist (minstens 5 chirurgische monsters en 10 naaldbiopsiemonsters worden aanbevolen). Voor patiënten die geen weefselmonsters kunnen aanleveren of het aantal secties onvoldoende is, is het noodzakelijk om met de sponsor te communiceren of zij kunnen worden ingeschreven;

   ■Vers afgenomen bloedmonster vóór de behandeling van minimaal 10 ml

10. Alle acute toxiciteiten als gevolg van eerdere antineoplastische therapie, chirurgie of radiotherapie enz. verdwenen tot graad 0-1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0) of het niveau gespecificeerd door de inschrijvings-/uitsluitingscriteria. Met uitzondering van alopecia, pigmentatie of andere toxiciteiten die, naar de mening van de onderzoeker, geen veiligheidsrisico voor de patiënt opleveren en de therapietrouw niet beïnvloeden;
11. Ten minste één meetbare laesie (alleen voor fase II-cohortexpansiefase) of niet-meetbare osteolytische of gemengde botlaesie (alleen voor borstkankerpatiënten) die voldoet aan de vereisten van RECIST v1.1;
12. Prestatiestatusscore van Eastern Cooperative Oncology (ECOG): 0 of 1;
13. Verwachte overleving ≥ 12 weken;
14. Vermogen om orale medicatie (capsules en tabletten) door te slikken zonder de doseringsvorm van het product te kauwen, te breken, te pletten, te openen of anderszins te wijzigen;

15. Functies van vitale organen, in lijn met de eisen:

    A. Geen bloedtransfusieproducten of hematopoietische groeifactoren om het aantal bloedcellen te corrigeren binnen 14 dagen vóór het onderzoek. De creatinineklaring werd berekend met behulp van de Cockcroft/Gault-formule: Creatinineklaring (ml/min) = (140-leeftijd)× Lichaamsgewicht (kg ) ×(0,85 [alleen vrouwen]) 72 × serumcreatinine (mg/dl) c. Voor patiënten met FPG ≥ 100 mg/dl en/of HbA1c ≥ 5,7% (bijv. prediabetesdrempel) tijdens de screeningperiode kunnen veranderingen in levensstijl, zoals dieetvoorschriften (bijv. kleine en frequente maaltijden, koolhydraatarm dieet, vezelrijk dieet , enz.) en lichaamsbeweging worden aanbevolen volgens de ADA-richtlijnen, en overleg met een endocrinoloog wordt aanbevolen.

    D. Patiënten die antistollingstherapie krijgen (zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine) moeten gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn bij de dosis antistollingsmiddelen zonder dosisaanpassing; e. Alleen de urineroutine liet urine-eiwit ≥2+ zien, en er was aanvullende 24-uurs kwantificering van urine-eiwit nodig

16. Binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten vrouwen die zwanger kunnen worden bevestigen dat de serum-HCG-test negatief is en geen borstvoeding geeft, en vrouwelijke patiënten, evenals mannelijke patiënten van wie de partner een vrouw is in de vruchtbare leeftijd, moeten gebruik maken van zeer effectieve anticonceptie tijdens de onderzoeksbehandeling en binnen 30 dagen na de laatste dosis JS105 of tijdens de anticonceptieperiode gespecificeerd op de verpakking van andere antineoplastische geneesmiddelen, afhankelijk van wat zich later voordoet (zie rubriek 10.3 voor de definitie van WOCBP);

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met PI3K/AKT/mTOR-remmers, eerdere behandeling met fulvestrant en andere SERD’s (van toepassing op fase II van groep A en fase II van groep B);
2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor JS105 en/of de overeenkomstige groep van gecombineerde geneesmiddelcomponenten;
3. Kreeg de volgende behandelingen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

1) Grote operatie of radiotherapie binnen 4 weken, of verwachte grote operatie (behalve tumorbiopsie) of radiotherapie tijdens het onderzoek; 2) Systemische chemotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine; oraal fluorouracil kan worden verkort tot 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het langst is), gerichte therapie (medicijnen die gericht zijn op kleine moleculen kunnen worden ingekort tot 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is), immunotherapie of biologische therapie; 3) Het ontvangen van endocriene therapie of Chinese medicijnpreparaten met antitumorindicaties binnen 2 weken.

4) Andere klinische onderzoeksgeneesmiddelen (zonder placebo) binnen 4 weken; 5) Vaccinatie met levend verzwakt vaccin binnen 4 weken; 6) Binnen 7 dagen een medicamenteuze behandeling ondergaan met een bekende sterke remmer of inductor van het iso-enzym CYP3A4 (zie bijlage 4 voor een sterke remmer of inductor van het iso-enzym CYP3A4); 7) Noodzaak van langdurig gebruik of gebruik van ≥10 mg/dag prednison en equivalente doses systemische corticosteroïden of immunosuppressiva binnen 2 weken vóór de eerste dosis; 4. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie; 5. Andere maligniteiten anders dan de onderzoeksziekte binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, met uitzondering van maligniteiten waarvan verwacht kan worden dat ze na de behandeling zullen genezen (inclusief maar niet beperkt tot adequaat behandelde schildklierkanker, cervicaal carcinoom in situ, basale of plaveiselcelkanker, of ductaal carcinoom in situ van de borst behandeld met radicale chirurgie); 6. Patiënten met symptomatische, onbehandelde of aanhoudende metastasen van het centrale zenuwstelsel die een voortgezette behandeling vereisen (eerder behandelde patiënten die al minstens 3 maanden stabiel zijn, vertonen geen ziekteprogressie zoals vastgesteld door beeldvorming binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoek, en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, geen bewijs vertonen van nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen en ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn gestopt met het gebruik van bestraling, chirurgie of steroïden; 7. Pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites-effusie (eenmaal per maand of vaker) die niet onder controle is of herhaalde drainage vereist. Patiënten die minimaal 1 week stabiel moeten zijn vóór opname na drainage kunnen worden geïncludeerd (stabiel wordt gedefinieerd als geen duidelijke toename van de pleurale effusie zonder enige interventie); 8. Gelijktijdige en onbeheersbare bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

1. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis, voorgeschiedenis van chronische pancreatitis of aanwezigheid van pancreasmetastasen binnen één jaar vóór screening;
2. Aanwezigheid van diabetes mellitus type I of voorgeschiedenis van ongecontroleerde diabetes type II;
3. Aanhoudende actieve infectie, onverklaarde koorts > 38,5°C
4. Ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een voorgeschiedenis van beroerte of TIA, angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, gedocumenteerde voorgeschiedenis van congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV ) of cardiomyopathie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, actieve ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is of een gerelateerde voorgeschiedenis, symptomatische coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris;
5. Voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonie, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of actieve pneumonitis met klinische symptomen, of andere matige tot ernstige longziekten die de longfunctie ernstig aantasten;
6. Aanwezigheid van gastro-intestinale insufficiëntie of gastro-intestinale aandoeningen die het slikken (innemen) of de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, voorgeschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), enz.); 9. Bekende patiënt die positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C, behalve voor het volgende:

1) Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-positief en hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief tijdens de screeningperiode kunnen aan dit onderzoek deelnemen; 2) Patiënten die HBsAg-positief zijn en van wie het HBV-DNA minder is dan de onderste detectielimiet kunnen worden geïncludeerd en het risico zal door de onderzoeker worden beoordeeld. Indien nodig moet gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek anti-HBV-therapie worden gegeven om te voorkomen virale activering; 3) Patiënten met positieve HCV-antilichamen kunnen alleen worden ingeschreven als het HCV-RNA-PCR-testresultaat negatief is; 10. Vrouwelijke patiënten die tijdens het onderzoek zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden; 11. Elke andere klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol zou kunnen beïnvloeden (zoals een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte of middelenmisbruik), of die de ondertekening van geïnformeerde toestemming door de patiënt zou kunnen beïnvloeden (zoals drugsgebruik en middelenmisbruik) , of het zou ongepast zijn om deel te nemen aan dit klinische onderzoek.