En klinisk studie av JS105 i kombinasjon med andre antitumorterapier hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Forstå og frivillig signere skjemaet for informert samtykke;
2. 18≤ alder ≤ 75 år gammel, mann eller kvinne;

3. Arm A og B, inkludert doseeskaleringsfasen (fase Ib) og kohortutvidelsesfasen (fase II):

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende/metastatisk HR-positiv og HER2-negativ brystkreft;
   • HER2 negativ må oppfylle ett av følgende: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ bør bekreftes ytterligere ved in situ hybridisering (ISH) for å bestemme HER2 negativ, og forskjellige vevsblokker kan også velges for re-testing;
   • ER-positiv og/eller PR-positiv: ER-positiv krever >10 % av tumorcellekjerner i hele seksjonen for å uttrykke ER;
   • For kvinner kan enten postmenopausal eller premenopausal/perimenopausal registreres: postmenopausal, definert som oppfyller minst ett av følgende kriterier: 1) alder ≥ 60 år, 2) alder < 60 år, og amenoré ≥ 12 måneder, og follikkelstimulerende hormon- og østradiolnivåer i postmenopausalt område i fravær av kjemoterapi, endokrin terapi eller ovariefunksjonsdempende terapi, 3) tidligere bilateral ooforektomi. Premenopausal eller perimenopausal (dvs. oppfyller ikke postmenopausale kriterier) og oppfyller følgende kriterier: Startet minst 2 uker før første dose studiemedisin og kontinuerlig behandlet med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister (f.eks. goserelin eller leuprolid) for varigheten av studiebehandlingen
   • For stadium Ib har pasienten sykdomsprogresjon under eller etter tidligere endokrin terapi eller annen systemisk terapi, uten begrensning på antall tidligere behandlingslinjer;
   • For gruppe A fase II oppfyller pasientene følgende kriterier: sykdomsprogresjon eller tilbakefall under eller etter tidligere behandling med AI med eller uten CDK4/6-hemmere, ≤2 linjer med systemisk terapi ved avansert brystkreft, ≤1 linje med kjemoterapi (neoadjuvant/ adjuvant kjemoterapi regnes ikke som en linje for kjemoterapi), og > etter fullført (neo)adjuvant endokrin terapi må pasienter med residiv etter 12 måneder motta 1 til 2 linjer med systemisk terapi for avansert sykdom for å bli registrert;
   • For gruppe B stadium II, pasienter som møter: tilbakefall under eller ≤ 12 måneder etter fullført (neo)adjuvant endokrin terapi eller sykdomsprogresjon etter å ha mottatt 1. linje med endokrin terapi i avansert stadium, ≤ 1. linje kjemoterapi i avansert brystkreftstadium er tillatt;

4. Arm C, inkludert doseeskaleringsfasen (fase Ib) og kohortutvidelsesfasen (fase II):

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende/metastatisk endometrie- og livmorhalskreft;
   • Sykdomsprogresjon eller intoleranse overfor standardbehandling etter å ha mottatt ≥1 linje med systemisk terapi;

5. Gruppe D, inkludert doseeskaleringsfasen (fase Ib) og kohortutvidelsesfasen (fase II):

   ■ Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende/metastatisk trippel-negativ brystkreft eller pasienter med avanserte gynekologiske svulster (inkludert pasienter med epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft, endometriekreft og livmorhalskreft);

   • Sykdomsprogresjon eller intoleranse overfor standardbehandling etter å ha mottatt ≥1 linje med systemisk terapi;
   • For stadium II, i tilfelle eggstokkreft, må være en platina-resistent/platina-refraktær pasient (definert som sykdomsprogresjon under eller innen 6 måneder etter fullføring av platinaholdig kjemoterapi) For gruppe A, B og D, stadium Ib kan registreres uavhengig av om PIK3CA er mutert eller ikke, og stadium II bør ha PIK3CA-aktiverende mutasjoner, som av sponsoren bestemmes av sentrallaboratoriet til å være PIK3CA-aktiverende mutasjoner. Testresultatene til den foretrukne vevsprøven brukes som grunnlag for registrering, og for pasienter som virkelig ikke er i stand til å gi en vevsprøve som oppfyller kravene, tillates en positiv PIK3CA-mutasjon av ctDNA-testen som grunnlag for registrering.

6. Arm E, inkludert doseeskaleringsfasen (fase Ib) og kohortutvidelsesfasen (fase II):

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende/metastatisk trippel-negativ brystkreft eller epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft
   • Sykdomsprogresjon eller intoleranse mot standardbehandling etter å ha mottatt ≥1 linje med systemisk terapi
   • For stadium II, i tilfelle eggstokkreft, må være en platina-resistent/platina-refraktær pasient (definert som sykdomsprogresjon under eller innen 6 måneder etter fullført platinaholdig kjemoterapi)

7. Arm F, inkludert doseeskaleringsfasen (fase Ib) og kohortutvidelsesfasen (fase II):

   ■ Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende/metastatisk HER2-positiv brystkreft;

   ■ Sykdomsprogresjon eller intoleranse overfor standardbehandling etter å ha mottatt ≥1 linje med anti-HER2-behandling;

8. Gruppe G: inkludert doseeskaleringsfase (fase Ib) og kohortutvidelsesfase (fase II):

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet trippel-negativ brystkreft, dvs. HER2, ER, PR er alle negative;
   • Pasienter med førstediagnostisert stadium IV (AJCC 8. utgave) eller tilbakevendende/metastatisk trippel-negativ brystkreft som ikke er kandidater for kirurgisk behandling, og som ikke har mottatt tidligere systemisk behandling for avansert sykdom;

9. Godta å gi tumorvev og blodprøver for PIK3CA mutasjonstesting som kreves for påmelding:

   ■Tumorvevsprøver: friske eller arkiverte ufargede snitt, fortrinnsvis fra tumorprøver tatt etter siste sykdomsprogresjon eller tilbakefall. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) ufargede seksjoner (minst 5 kirurgiske prøver og 10 nålebiopsiprøver anbefales) er nødvendig. For pasienter som ikke er i stand til å gi vevsprøver eller antall snitt er utilstrekkelig, er det nødvendig å kommunisere med sponsor om de kan meldes inn;

   ■Frisk innsamlet blodprøve på minst 10 ml før behandling

10. Alle akutte toksisiteter på grunn av tidligere antineoplastisk terapi, kirurgi eller strålebehandling, etc., ble løst til grad 0-1 (i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0) eller nivået spesifisert av innmeldings-/eksklusjonskriteriene. Bortsett fra alopecia, pigmentering eller andre toksisiteter som, etter utrederens oppfatning, ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for pasienten og ikke påvirker behandlingsoverholdelse;
11. Minst én målbar lesjon (kun for fase II-kohortekspansjonsfase) eller ikke-målbar osteolytisk eller blandet beinlesjon (kun for brystkreftpasienter) som oppfyller kravene i RECIST v1.1;
12. Eastern Cooperative Oncology (ECOG) ytelsesstatusscore: 0 eller 1;
13. Forventet overlevelse ≥ 12 uker;
14. Evne til å svelge orale medisiner (kapsler og tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre doseringsformen til produktet;

15. Funksjoner til vitale organer, i tråd med kravene:

    en. Ingen blodtransfusjonsprodukter eller hematopoietiske vekstfaktorer for å korrigere blodcelletallet innen 14 dager før undersøkelsen ble beregnet kreatininclearance ved å bruke Cockcroft/Gault-formelen: Kreatininclearance (ml/min) = (140-alder)× Kroppsvekt (kg) ) ×(0,85 [kun kvinner]) 72 × serumkreatinin (mg/dl) c. For pasienter med FPG ≥ 100 mg/dL og/eller HbA1c ≥ 5,7 % (f.eks. prediabetes-terskel) i løpet av screeningsperioden, livsstilsendringer som kostholdsforskrifter (f.eks. små og hyppige måltider, lavkarbodiett, fiberrik diett) , etc.) og trening anbefales i henhold til ADAs retningslinjer, og konsultasjon med endokrinolog anbefales.

    d. Pasienter som får antikoagulantbehandling (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør være stabile ved dosen av antikoagulerende legemidler i minst 4 uker uten dosejustering; e. Bare urinrutine viste urinprotein ≥2+, og ytterligere 24-timers urinproteinkvantifisering var nødvendig

16. Innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, må kvinner i fertil alder bekrefte at serum-HCG-testen er negativ og ikke-ammende, og kvinnelige pasienter, så vel som mannlige pasienter hvis partner er en kvinne i fertil alder, må bruke svært effektiv prevensjon under studiebehandling og innen 30 dager etter siste dose av JS105 eller under prevensjonsperioden spesifisert på etiketten til andre antineoplastiske legemidler, avhengig av hva som inntreffer senere (se pkt. 10.3 for definisjonen av WOCBP);

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PI3K/AKT/mTOR-hemmere, tidligere behandling med fulvestrant og andre SERDs (gjelder for fase II i gruppe A og fase II i gruppe B);
2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor JS105 og/eller den tilsvarende gruppen av kombinasjonskomponenter;
3. Fikk følgende behandlinger før den første dosen av studiemedisinen:

1) Større kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker, eller forventet større kirurgi (unntatt tumorbiopsi) eller strålebehandling under studien; 2) Systemisk kjemoterapi innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin; oral fluorouracil kan forkortes til 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst), målrettet terapi (medikamenter som er målrettet mot små molekyler kan forkortes til 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst), immunterapi eller biologisk terapi; 3) Motta endokrin terapi eller proprietære kinesiske medisinpreparater med antitumorindikasjoner innen 2 uker.

4) Andre kliniske undersøkelsesmedisiner (uten placebo) innen 4 uker; 5) Vaksinasjon med levende svekket vaksine innen 4 uker; 6) Fikk medikamentell behandling med en kjent sterk hemmer eller induktor av isoenzymet CYP3A4 innen 7 dager (se vedlegg 4 for en sterk hemmer eller induktor av isoenzymet CYP3A4); 7) Behov for langvarig bruk eller bruk av ≥10 mg/dag prednison og tilsvarende doser av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler innen 2 uker før første dose; 4. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon; 5. Andre maligne sykdommer enn studiesykdom innen 5 år før den første dosen, bortsett fra maligniteter som kan forventes å leges etter behandling (inkludert, men ikke begrenset til tilstrekkelig behandlet skjoldbruskkjertelkreft, cervical carcinoma in situ, basal- eller plateepitelhudkreft, eller duktalt karsinom in situ av brystet behandlet med radikal kirurgi); 6. Pasienter med symptomatiske, ubehandlede eller pågående metastaser i sentralnervesystemet som krever pågående behandling (tidligere behandlede pasienter som har vært stabile i minst 3 måneder, har ingen sykdomsprogresjon som bestemt ved bildediagnostikk innen 4 uker før første dose av studien, og alle nevrologiske symptomer har returnert til baseline, har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og har sluttet å bruke stråling, kirurgi eller steroider minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen kan bli registrert); 7. Pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites effusjon (en gang i måneden eller oftere) som er ukontrollert eller krever gjentatt drenering. Pasienter som trenger å være stabile i minst 1 uke før innrullering etter drenering kan innrulleres (stabil er definert som ingen tydelig økning i pleuraeffusjon uten intervensjon); 8. Samtidige og ukontrollerbare samtidige sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

1. Anamnese med akutt pankreatitt, historie med kronisk pankreatitt eller tilstedeværelse av bukspyttkjertelmetastaser innen ett år før screening;
2. Tilstedeværelse av type I diabetes mellitus eller historie med ukontrollert type II diabetes;
3. Pågående aktiv infeksjon, uforklarlig feber > 38,5°C
4. Alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til en historie med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall, angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen, dokumentert historie med kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV ) eller kardiomyopati, ukontrollert hjertearytmi, aktiv ventrikulær arytmi som krever medisinering eller relatert historie, symptomatisk koronar hjertesykdom eller ustabil angina;
5. Anamnese med interstitiell lungebetennelse, legemiddelindusert lungebetennelse, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller aktiv pneumonitt med kliniske symptomer, eller andre moderate til alvorlige lungesykdommer som alvorlig påvirker lungefunksjonen;
6. Tilstedeværelse av gastrointestinal insuffisiens eller gastrointestinal sykdom som kan påvirke svelging (taking) eller absorpsjon av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmreseksjon, historie med aktiv inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom) eller ulcerøs kolitt), etc.); 9. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv pasient eller aktiv hepatitt B eller C, med unntak av følgende:

1) Hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positivt og hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negativt i løpet av screeningsperioden kan delta i denne studien; 2) Pasienter som er HBsAg-positive og hvis HBV-DNA er mindre enn den nedre deteksjonsgrensen kan registreres, og risikoen vil bli vurdert av utrederen, om nødvendig bør anti-HBV-behandling mottas gjennom hele studiens behandlingsperiode for å unngå viral aktivering; 3) Pasienter med positivt HCV-antistoff kan bare registreres hvis HCV RNA PCR-testresultatet er negativt; 10. Kvinnelige pasienter som er gravide, ammer eller har tenkt å bli gravide under studien; 11. Enhver annen klinisk signifikant sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke protokolloverholdelse (som en historie med psykiatrisk sykdom eller rusmisbruk), eller påvirke pasientens signering av informert samtykke (som narkotikabruk og rusmisbruk) , eller ville være upassende å delta i denne kliniske studien.