Un estudio clínico de JS105 en combinación con otras terapias antitumorales en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. 18≤ edad ≤ 75 años, hombre o mujer;

3. Brazos A y B, incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   • Pacientes con cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo recurrente/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente;
   • HER2 negativo debe cumplir uno de los siguientes: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ debe confirmarse adicionalmente mediante hibridación in situ (ISH) para determinar HER2 negativo, y también se pueden seleccionar diferentes bloques de tejido para volver a realizar la prueba;
   • ER positivo y/o PR positivo: ER positivo requiere >10 % de los núcleos de células tumorales en toda la sección para expresar ER;
   • Para las mujeres, se pueden inscribir mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas/perimenopáusicas: posmenopáusica, definida como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios: 1) edad ≥ 60 años, 2) edad < 60 años y amenorrea ≥ 12 meses, y estimulante del folículo niveles de hormonas y estradiol en el rango posmenopáusico en ausencia de quimioterapia, terapia endocrina o terapia de supresión de la función ovárica, 3) ooforectomía bilateral previa. Premenopáusica o perimenopáusica (es decir, no cumple con los criterios posmenopáusicos) y cumple con los siguientes criterios: Comenzó al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y se trató continuamente con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (p. ej., goserelina o leuprolida) durante la duración del tratamiento del estudio
   • Para el estadio Ib, el paciente tiene progresión de la enfermedad durante o después de una terapia endocrina previa u otra terapia sistémica, sin límite en el número de líneas de terapia previas;
   • Para el Grupo A Fase II, los pacientes cumplen con los siguientes criterios: progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento previo con IA con o sin inhibidores de CDK4/6, ≤2 líneas de terapia sistémica en cáncer de mama avanzado, ≤1 línea de quimioterapia (neoadyuvante/ la quimioterapia adyuvante no se cuenta como una línea de quimioterapia), y > después de completar la terapia endocrina (neo)adyuvante, los pacientes con recurrencia a los 12 meses deben recibir de 1 a 2 líneas de terapia sistémica para que se inscriba la enfermedad avanzada;
   • Para el grupo B en estadio II, pacientes que cumplan: recurrencia durante o ≤ 12 meses después de completar la terapia endocrina (neo)adyuvante o progresión de la enfermedad después de recibir la primera línea de terapia endocrina en la etapa avanzada, ≤ quimioterapia de primera línea en la etapa avanzada del cáncer de mama están permitidos;

4. Grupo C, incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   • Pacientes con cáncer de endometrio y de cuello uterino recurrente/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente;
   • Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica;

5. Grupo D, incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   ■ Pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente o pacientes con tumores ginecológicos avanzados (incluidos pacientes con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino);

   • Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica;
   • Para el estadio II, en el caso de cáncer de ovario, debe ser una paciente resistente al platino/refractaria al platino (definida como progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia que contiene platino) Para los grupos A, B y D, estadio Ib puede inscribirse independientemente de si PIK3CA está mutado o no, y la etapa II debe tener mutaciones activadoras de PIK3CA, que el laboratorio central determina que son mutaciones activadoras de PIK3CA según el patrocinador. Los resultados de la prueba de la muestra de tejido preferida se utilizan como base para la inscripción, y para los pacientes que realmente no pueden proporcionar una muestra de tejido que cumpla con los requisitos, se permite una mutación PIK3CA positiva de la prueba de ADNtc como base para la inscripción.

6. Grupo E, incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   • Pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente o cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario
   • Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica
   • Para el estadio II, en el caso de cáncer de ovario, debe ser una paciente resistente al platino/refractaria al platino (definida como progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia que contiene platino)

7. Grupo F, incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   ■ Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente;

   ■ Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia anti-HER2;

8. Grupo G: incluida la fase de aumento de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohorte (fase II):

   • Los pacientes con cáncer de mama triple negativo confirmado histológica o citológicamente, es decir, HER2, ER, PR, son todos negativos;
   • Pacientes con cáncer de mama triple negativo diagnosticado por primera vez en estadio IV (AJCC 8.a edición) o recurrente/metastásico que no son candidatos para tratamiento quirúrgico y no han recibido terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada;

9. Aceptar proporcionar muestras de sangre y tejido tumoral para las pruebas de mutación PIK3CA necesarias para la inscripción:

   ■ Muestras de tejido tumoral: secciones frescas o de archivo sin teñir, preferiblemente de muestras de tumores recolectadas después de la progresión o recurrencia más reciente de la enfermedad. Se requieren secciones no teñidas fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) (se recomiendan al menos 5 muestras quirúrgicas y 10 muestras de biopsia con aguja). Para los pacientes que no pueden proporcionar muestras de tejido o el número de secciones es insuficiente, es necesario comunicarse con el patrocinador si pueden inscribirse;

   ■Muestra de sangre recién extraída antes del tratamiento de al menos 10 ml

10. Todas las toxicidades agudas debidas a terapia antineoplásica, cirugía o radioterapia previa, etc., se resolvieron en Grado 0-1 (según NCI CTCAE versión 5.0) o el nivel especificado por los criterios de inscripción/exclusión. Excepto alopecia, pigmentación u otras toxicidades que, a juicio del investigador, no suponen un riesgo de seguridad para el paciente y no afectan el cumplimiento del tratamiento;
11. Al menos una lesión medible (solo para la fase de expansión de cohorte de Fase II) o una lesión ósea osteolítica o mixta no medible (solo para pacientes con cáncer de mama) que cumpla con los requisitos de RECIST v1.1;
12. Puntuación del estado funcional de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0 o 1;
13. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
14. Capacidad para tragar medicamentos orales (cápsulas y tabletas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar de otro modo la forma farmacéutica del producto;

15. Funciones de los órganos vitales, de acuerdo con los requisitos:

    a. No se realizaron transfusiones de sangre ni productos sanguíneos ni factores de crecimiento hematopoyético para corregir el recuento de células sanguíneas dentro de los 14 días anteriores al examen. Se calculó el aclaramiento de creatinina utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault: Aclaramiento de creatinina (mL/min) = (140-edad)× Peso corporal (kg ) ×(0,85 [solo mujeres]) 72 × creatinina sérica (mg/dl) c. Para pacientes con FPG ≥ 100 mg/dL y/o HbA1c ≥ 5,7 % (p. ej., umbral de prediabetes) durante el período de detección, se deben realizar cambios en el estilo de vida, como prescripción dietética (p. ej., comidas pequeñas y frecuentes, dieta baja en carbohidratos, dieta alta en fibra). , etc.) y se recomienda ejercicio de acuerdo con las pautas de la ADA, y se recomienda la consulta con un endocrinólogo.

    d. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben permanecer estables con la dosis de fármacos anticoagulantes durante al menos 4 semanas sin ajuste de dosis; mi. Sólo la rutina de orina mostró proteína en orina ≥2+, y se requirió una cuantificación adicional de proteína en orina de 24 horas

16. Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de HCG en suero es negativa y no está amamantando, y las pacientes femeninas, así como los pacientes masculinos cuya pareja sea una mujer en edad fértil, deben usar anticoncepción altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de JS105 o durante el período anticonceptivo especificado en la etiqueta de otros medicamentos antineoplásicos, lo que ocurra más tarde (consulte la sección 10.3 para conocer la definición de WOCBP);

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K/AKT/mTOR, tratamiento previo con fulvestrant y otros SERD (aplicable a la fase II del grupo A y a la fase II del grupo B);
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a JS105 y/o al grupo correspondiente de componentes farmacológicos combinados;
3. Recibió los siguientes tratamientos antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

1) Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas, o cirugía mayor anticipada (excepto biopsia de tumor) o radioterapia durante el estudio; 2) Quimioterapia sistémica en un plazo de 4 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina; el fluorouracilo oral se puede acortar a 2 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo), terapia dirigida (los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas se pueden acortar a 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo), inmunoterapia o terapia biológica; 3) Recibir terapia endocrina o preparaciones patentadas de medicina china con indicaciones antitumorales dentro de 2 semanas.

4) Otros fármacos en investigación clínica (sin placebo) dentro de las 4 semanas; 5) Vacunación con vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas; 6) Recibió tratamiento farmacológico con un inhibidor o inductor potente conocido de la isoenzima CYP3A4 en un plazo de 7 días (consulte el Apéndice 4 para conocer un inhibidor o inductor potente de la isoenzima CYP3A4); 7) Necesidad de uso prolongado o uso de ≥10 mg/día de prednisona y dosis equivalentes de corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; 4. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido; 5. Otras neoplasias malignas distintas de la enfermedad del estudio dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto las neoplasias malignas que se puede esperar que sanen después del tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma cervical in situ, cáncer de piel de células basales o escamosas, o carcinoma ductal in situ de mama tratado con cirugía radical); 6. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central sintomáticas, no tratadas o en curso que requieran tratamiento continuo (pacientes previamente tratados que han permanecido estables durante al menos 3 meses, no tienen progresión de la enfermedad según lo determinado por imágenes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio, y todos los síntomas neurológicos han regresado a los valores iniciales, no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas y han dejado de usar radiación, cirugía o esteroides al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, pueden estar inscritos); 7. Derrame pleural, derrame pericárdico o derrame de ascitis (una vez al mes o más frecuente) que no está controlado o requiere drenaje repetido. Se pueden inscribir pacientes que necesitan estar estables durante al menos 1 semana antes de la inscripción después del drenaje (estable se define como ningún aumento claro en el derrame pleural sin ninguna intervención); 8. Enfermedades concomitantes y concomitantes incontrolables, incluidas, entre otras:

1. Historia de pancreatitis aguda, historia de pancreatitis crónica o presencia de metástasis pancreáticas dentro del año anterior a la selección;
2. Presencia de diabetes mellitus tipo I o antecedentes de diabetes tipo II no controlada;
3. Infección activa en curso, fiebre inexplicable > 38,5°C
4. Enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otros, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, angina de pecho o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV de la New York Heart Association). ) o miocardiopatía, arritmia cardíaca no controlada, arritmia ventricular activa que requiere medicación o antecedentes relacionados, enfermedad coronaria sintomática o angina inestable;
5. Antecedentes de neumonía intersticial, neumonía inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o neumonitis activa con síntomas clínicos u otras enfermedades pulmonares de moderadas a graves que afecten gravemente la función pulmonar;
6. Presencia de insuficiencia gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la deglución (toma) o la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, vómitos incontrolados, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (como la enfermedad de Crohn). o colitis ulcerosa), etc.); 9. Paciente positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa, excepto lo siguiente:

1) El anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo durante el período de selección pueden participar en este estudio; 2) Se pueden inscribir pacientes que sean HBsAg positivos y cuyo ADN del VHB sea inferior al límite inferior de detección, y el investigador evaluará el riesgo; si es necesario, se debe recibir terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento del estudio para evitar activación viral; 3) Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos solo pueden inscribirse si el resultado de la prueba de PCR del ARN del VHC es negativo; 10. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio; 11. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría afectar el cumplimiento del protocolo (como antecedentes de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancias), o afectar la firma del consentimiento informado por parte del paciente (como uso de drogas y abuso de sustancias). , o sería inapropiado participar en este estudio clínico.