Badanie kliniczne JS105 w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Zapoznaj się i dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody;
2. 18 ≤ wiek ≤ 75 lat, mężczyzna lub kobieta;

3. Ramiona A i B, w tym faza zwiększania dawki (faza Ib) i faza rozszerzania kohorty (faza II):

   • Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nawrotowym/przerzutowym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym;
   • HER2-ujemny musi spełniać jeden z poniższych warunków: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ należy dodatkowo potwierdzić metodą hybrydyzacji in situ (ISH), aby określić wynik HER2-ujemny, a do ponownego badania można także wybrać różne bloki tkanek;
   • ER-dodatni i/lub PR-dodatni: ER-dodatni wymaga >10% jąder komórek nowotworowych w całym skrawku, aby wyrazić ER;
   • W przypadku kobiet do badania można włączyć kobiety w okresie pomenopauzalnym lub przedmenopauzalnym/okołomenopauzalnym: pomenopauzalny, zdefiniowany jako spełniający co najmniej jedno z następujących kryteriów: 1) wiek ≥ 60 lat, 2) wiek < 60 lat i brak miesiączki ≥ 12 miesięcy oraz działanie stymulujące pęcherzyki stężenia hormonów i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym w przypadku braku chemioterapii, terapii hormonalnej lub terapii hamującej czynność jajników, 3) po obustronnej usunięciu jajników. Okres przedmenopauzalny lub okołomenopauzalny (tj. nie spełnia kryteriów postmenopauzalnych) i spełnia następujące kryteria: Rozpoczęto leczenie co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i stale leczono agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (np. gosereliną lub leuprolidem) na czas trwania leczenia objętego badaniem
   • W przypadku stopnia Ib u pacjenta występuje progresja choroby w trakcie lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub innej terapii systemowej, bez ograniczenia liczby wcześniejszych linii leczenia;
   • W przypadku Grupy A fazy II pacjenci spełniają następujące kryteria: progresja lub nawrót choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu AI z inhibitorami CDK4/6 lub bez, ≤2 linie leczenia systemowego w zaawansowanym raku piersi, ≤1 linia chemioterapii (neoadiuwantowa/ chemioterapia uzupełniająca nie jest liczona jako linia chemioterapii), oraz > po zakończeniu (neo)adiuwantowej terapii hormonalnej pacjenci, u których nawrót choroby wystąpił po 12 miesiącach, aby mogli zostać włączeni do badania w przypadku zaawansowanej choroby, muszą otrzymać 1–2 linie leczenia systemowego;
   • Dla Grupy B w stopniu II, pacjentki, u których wystąpiły: nawrót w trakcie lub ≤ 12 miesięcy po zakończeniu (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej lub progresja choroby po otrzymaniu I linii endokrynologii w zaawansowanym stadium, ≤ I linii chemioterapii w zaawansowanym stadium raka piersi są dozwolone;

4. Grupa C, w tym faza zwiększania dawki (faza Ib) i faza rozszerzania kohorty (faza II):

   • Pacjentki z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nawrotowym/przerzutowym rakiem endometrium i szyjki macicy;
   • Progresja choroby lub nietolerancja standardowego leczenia po otrzymaniu ≥1 linii leczenia systemowego;

5. Grupa D, obejmująca fazę zwiększania dawki (faza Ib) i fazę rozszerzania kohorty (faza II):

   ▪ Pacjentki z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nawrotowym/przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi lub pacjentki z zaawansowanymi nowotworami ginekologicznymi (w tym pacjentki z nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, rakiem endometrium i rakiem szyjki macicy);

   • Progresja choroby lub nietolerancja standardowego leczenia po otrzymaniu ≥1 linii leczenia systemowego;
   • W przypadku raka jajnika w stadium II musi to być pacjentka oporna na platynę/oporna na platynę (definiowana jako progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii zawierającej platynę). Dla grup A, B i D, stadium Do badania Ib można włączyć niezależnie od tego, czy PIK3CA jest zmutowany, czy nie, a w stadium II powinny występować mutacje aktywujące PIK3CA, które laboratorium centralne określa jako mutacje aktywujące PIK3CA przez sponsora. Podstawą włączenia do badania są wyniki testu preferowanej próbki tkanki, a w przypadku pacjentów, którzy rzeczywiście nie są w stanie dostarczyć próbki tkanki spełniającej wymagania, podstawą włączenia jest dodatnia mutacja PIK3CA w teście ctDNA.

6. Ramię E, w tym faza zwiększania dawki (faza Ib) i faza rozszerzania kohorty (faza II):

   • Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie nawrotowym/przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi lub nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej
   • Progresja choroby lub nietolerancja standardowego leczenia po otrzymaniu ≥1 linii leczenia systemowego
   • W przypadku raka jajnika w stadium II musi to być pacjentka oporna na platynę/oporna na platynę (definiowana jako progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii zawierającej platynę).

7. Ramię F, w tym faza zwiększania dawki (faza Ib) i faza rozszerzania kohorty (faza II):

   ▪ Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nawrotowym/przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim;

   ▪ Progresja choroby lub nietolerancja standardowego leczenia po otrzymaniu ≥1 linii terapii anty-HER2;

8. Grupa G: obejmuje fazę zwiększania dawki (faza Ib) i fazę rozszerzania kohorty (faza II):

   • Wszystkie pacjentki z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie potrójnie ujemnym rakiem piersi, tj. HER2, ER, PR, mają wynik ujemny;
   • Pacjenci z pierwotnie zdiagnozowanym rakiem piersi w IV stopniu zaawansowania (wydanie 8 AJCC) lub nawrotowym/przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego i nie otrzymali wcześniej leczenia systemowego z powodu zaawansowanej choroby;

9. Wyrażam zgodę na dostarczenie próbek tkanki nowotworowej i krwi do badań mutacji PIK3CA wymaganych do rejestracji:

   ▪Próbki tkanki nowotworowej: świeże lub archiwalne, niezabarwione skrawki, najlepiej z próbek nowotworu pobranych po ostatniej progresji lub nawrocie choroby. Wymagane są niebarwione skrawki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) (zaleca się co najmniej 5 próbek chirurgicznych i 10 próbek z biopsji igłowej). W przypadku pacjentów, którzy nie mogą dostarczyć próbek tkanek lub nie ma wystarczającej liczby skrawków, konieczne jest skontaktowanie się ze sponsorem w sprawie możliwości ich zapisania;

   ■Świeżo pobrana przed leczeniem próbka krwi o objętości co najmniej 10 ml

10. Wszystkie ostre toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią itp. ustąpiły do ​​stopnia 0–1 (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wykluczenia. Z wyjątkiem łysienia, przebarwień lub innych toksyczności, które w opinii badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta i nie wpływają na przestrzeganie leczenia;
11. Co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa (tylko w przypadku fazy ekspansji kohorty fazy II) lub niemierzalna zmiana osteolityczna lub mieszana zmiana kostna (wyłącznie w przypadku pacjentów z rakiem piersi), która spełnia wymagania RECIST v1.1;
12. Wynik stanu wydajności Eastern Cooperative Oncology (ECOG): 0 lub 1;
13. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
14. Możliwość połykania leków doustnych (kapsułek i tabletek) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innej zmiany postaci dawkowania produktu;

15. Funkcje narządów życiowych zgodnie z wymaganiami:

    A. Brak transfuzji krwi lub hematopoetycznych czynników wzrostu w celu skorygowania liczby krwinek w ciągu 14 dni przed badaniem. Klirens kreatyniny obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta/Gaulta: Klirens kreatyniny (ml/min) = (140-wiek)× Masa ciała (kg ) ×(0,85 [tylko kobiety]) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl) c. W przypadku pacjentów z FPG ≥ 100 mg/dl i/lub HbA1c ≥ 5,7% (np. próg stanu przedcukrzycowego) w okresie badania przesiewowego, zmiany stylu życia, takie jak zalecenie diety (np. małe i częste posiłki, dieta niskowęglowodanowa, dieta bogata w błonnik itp.) i aktywność fizyczną zgodnie z wytycznymi ADA oraz konsultacja endokrynologa.

    D. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni utrzymywać dawkę leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej 4 tygodnie bez konieczności dostosowywania dawki; mi. Tylko rutynowe badanie moczu wykazało białko w moczu ≥2+ i wymagane było dodatkowe 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu

16. W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić, że wynik testu HCG w surowicy jest ujemny i nie są w okresie laktacji, a pacjentki oraz pacjenci płci męskiej, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą zastosować wysoce skuteczna antykoncepcja podczas leczenia objętego badaniem oraz w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki JS105 lub w okresie antykoncepcji określonym na etykiecie innych leków przeciwnowotworowych, w zależności od tego, co nastąpi później (definicja WOCBP, patrz punkt 10.3);

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K/AKT/mTOR, wcześniejsze leczenie fulwestrantem i innymi SERD (dotyczy II fazy grupy A i II fazy grupy B);
2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na JS105 i/lub odpowiednią grupę składników leku złożonego;
3. Otrzymał następujące leczenie przed pierwszą dawką badanego leku:

1) Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 4 tygodni lub przewidywany poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem biopsji guza) lub radioterapia w trakcie badania; 2) Chemioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny; doustny fluorouracyl można skrócić do 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), terapia celowana (leki celowane drobnocząsteczkowe można skrócić do 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który jest dłuższy), immunoterapii lub terapii biologicznej; 3) Przyjęcie terapii hormonalnej lub autorskich preparatów medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni.

4) Inne leki badane klinicznie (bez placebo) w ciągu 4 tygodni; 5) Szczepienie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni; 6) Otrzymał leczenie farmakologiczne znanym silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A4 w ciągu 7 dni (patrz Załącznik 4 dotyczący silnego inhibitora lub induktora izoenzymu CYP3A4); 7) Konieczność długotrwałego stosowania lub stosowanie prednizonu w dawce ≥10 mg/dobę i równoważnych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; 4. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu litego; 5. Inne nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, których wygojenia można się spodziewać po leczeniu (w tym między innymi odpowiednio leczony rak tarczycy, rak szyjki macicy in situ, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry), lub rak przewodowy in situ piersi leczony radykalnie chirurgicznie); 6. Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub trwającymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego wymagającymi ciągłego leczenia (pacjenci wcześniej leczeni, których stan był stabilny przez co najmniej 3 miesiące, nie mają progresji choroby, jak stwierdzono w badaniach obrazowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania, i wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych, nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz można włączyć radioterapię, operację lub sterydy na co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku); 7. Wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk wodobrzuszny (raz w miesiącu lub częściej), który jest niekontrolowany lub wymaga wielokrotnego drenażu. Do badania można włączyć pacjentów, którzy muszą być stabilni przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem po drenażu (stabilność definiuje się jako brak wyraźnego wzrostu wysięku opłucnowego bez jakiejkolwiek interwencji); 8. Choroby współistniejące i niekontrolowane, w tym między innymi:

1. Historia ostrego zapalenia trzustki, przewlekłego zapalenia trzustki w wywiadzie lub obecność przerzutów do trzustki w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym;
2. obecność cukrzycy typu I lub niewyrównana cukrzyca typu II w wywiadzie;
3. Trwająca aktywna infekcja, niewyjaśniona gorączka > 38,5°C
4. Ciężka choroba układu krążenia, w tym między innymi udar lub przemijający napad niedokrwienny mózgu w wywiadzie, dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, udokumentowana historia zastoinowej niewydolności serca (klasa II–IV według New York Heart Association ) lub kardiomiopatia, niekontrolowana arytmia serca, aktywna arytmia komorowa wymagająca leczenia lub związana z nią historia, objawowa choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa;
5. Śródmiąższowe zapalenie płuc w wywiadzie, polekowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub aktywne zapalenie płuc z objawami klinicznymi lub inna umiarkowana do ciężkiej choroba płuc, która poważnie wpływa na czynność płuc;
6. Obecność niewydolności żołądkowo-jelitowej lub choroby przewodu pokarmowego, która może mieć wpływ na połykanie (przyjmowanie) lub wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego, czynna choroba zapalna jelit w wywiadzie (taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna) lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) itp.); 9. Pacjent ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, z wyjątkiem następujących:

1) W badaniu przesiewowym mogą brać udział przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) ujemny w okresie przesiewowym; 2) Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HBsAg i których DNA HBV jest mniejsze niż dolna granica wykrywalności, a badacz oceni ryzyko. W razie potrzeby należy stosować terapię anty-HBV przez cały okres leczenia w ramach badania, aby uniknąć aktywacja wirusowa; 3) Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV mogą zostać zapisani jedynie w przypadku, gdy wynik testu HCV RNA PCR jest ujemny; 10. Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania; 11. Jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba lub stan, który w opinii badacza może mieć wpływ na zgodność z protokołem (np. choroba psychiczna lub nadużywanie substancji w wywiadzie) lub mieć wpływ na podpisanie świadomej zgody przez pacjenta (np. zażywanie lub nadużywanie substancji psychoaktywnych) lub udział w tym badaniu klinicznym byłby niewłaściwy.